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Relazioni storiche – Congresso 2025
La presentazione analizza i fattori di rischio emergenti per lo scompenso cardiaco. Il diabete mellito è un potente fattore di rischio, associato a danno miocardico diretto. Obesità e grasso epicardico sono fattori indipendenti: il grasso epicardico esercita un danno fibrotico e apoptotico attraverso meccanismi infiammatori paracrini. L’ipercolesterolemia, oltre all’aterosclerosi, potrebbe causare danno miocardico diretto, evidenziato da disfunzione diastolica precoce in giovani con ipercolesterolemia familiare. Farmaci recenti (SGLT2i, GLP-1 agonisti, inibitori PCSK9) agiscono su questi meccanismi, suggerendo l’importanza di intercettare precocemente i pazienti.
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| Tag | cardiomiopatia, diabete, diagnosi, dislipidemia, eco, fibrosi, funzione, mortalità, scompenso, terapia |
Le linee guida distinguono uno stadio preclinico dello scompenso cardiaco (A e B), definito dalla sola presenza di fattori di rischio o di alterazioni strutturali asintomatiche, da uno stadio clinico (C e D). Intercettare e trattare precocemente i pazienti in fase preclinica è essenziale per migliorare l’outcome. La presentazione analizza tre fattori di rischio chiave — diabete mellito, obesità e ipercolesterolemia — e i loro meccanismi di danno miocardico.
Il diabete mellito aumenta il rischio di scompenso cardiaco di 2,5 volte nei maschi e di 5 volte nelle femmine (Framingham). Lo scompenso è la prima manifestazione cardiovascolare nei diabetici, più frequente della coronaropatia. Un diabete incontrollato (HbA1c >7%) accelera la progressione dallo stadio preclinico a quello clinico. L’iperglicemia e l’insulino-resistenza causano stress ossidativo, infiammazione, fibrosi e danno mitocondriale, con alterazione dell’handling del calcio intracellulare che riduce inotropismo e compliance. Le glifozine e gli agonisti GLP-1 contrastano questi meccanismi, anche con effetti diretti sull’accoppiamento eccitazione-contrazione.
Obesità e sovrappeso sono fattori di rischio cardiovascolare indipendenti, attivi anche in assenza di ipertensione, diabete e ipercolesterolemia. Il grasso epicardico, a diretto contatto con il miocardio e privo di fascia di separazione, esercita un danno attraverso tre meccanismi: effetto pro-infiammatorio paracrino, infiltrazione lipidica che altera i miofilamenti e predispone ad aritmie, e, raramente, fisiologia costrittiva quando si espande eccessivamente. L’ecocardiografia può misurarlo (parasternale asse lungo a fine sistole), ma non esistono cut-off standardizzati. Sia le glifozine che gli agonisti GLP-1 migliorano il profilo infiammatorio del grasso epicardico e ne riducono il volume.
L’ipercolesterolemia è classicamente associata al danno aterosclerotico, ma dati emergenti suggeriscono un effetto di danno miocardico diretto. Le LDL ossidate, legandosi al recettore LOX-1, attivano cascate infiammatorie e possono causare un danno apoptotico calcio-dipendente. Nei bambini con ipercolesterolemia familiare eterozigote, già a 11 anni si osservano alterazioni della funzione diastolica e riduzione dello strain. PCSK9, oltre a degradare il recettore LDL, è coinvolta in meccanismi di danno cellulare (ferroptosi, piroptosi) tipici dello scompenso; la sua inibizione con inclisiran potrebbe avere effetti benefici indipendenti dalla riduzione del colesterolo LDL.
Lo scompenso cardiaco clinico è solo la punta dell’iceberg; la porzione sommersa è costituita da fattori di rischio e meccanismi complessi che definiscono lo stadio preclinico. I nuovi farmaci (glifozine, GLP-1 agonisti, anti-PCSK9) offrono l’opportunità di intervenire precocemente, migliorando ulteriormente l’outcome dei pazienti.
Guidelines distinguish a preclinical stage of heart failure (A and B), defined solely by the presence of risk factors or asymptomatic structural alterations, from a clinical stage (C and D). Identifying and treating patients early in the preclinical phase is essential to improve outcome. The presentation analyses three key risk factors — diabetes mellitus, obesity, and hypercholesterolaemia — and their mechanisms of myocardial damage.
Diabetes mellitus increases the risk of heart failure 2.5-fold in males and 5-fold in females (Framingham). Heart failure is the most frequent first cardiovascular manifestation in diabetics, ahead of coronary artery disease. Uncontrolled diabetes (HbA1c >7%) accelerates progression from preclinical to clinical stage. Hyperglycaemia and insulin resistance cause oxidative stress, inflammation, fibrosis, and mitochondrial damage, with altered intracellular calcium handling that reduces inotropism and compliance. SGLT2 inhibitors and GLP-1 agonists counteract these mechanisms, including direct effects on excitation-contraction coupling.
Obesity and overweight are independent cardiovascular risk factors, active even in the absence of hypertension, diabetes, and hypercholesterolaemia. Epicardial fat, in direct contact with the myocardium without a separating fascia, exerts damage through three mechanisms: a paracrine pro-inflammatory effect, fatty infiltration that disrupts myofilaments and predisposes to arrhythmias, and, rarely, constrictive physiology when it expands excessively. Echocardiography can measure it (parasternal long-axis at end-systole), but there are no standardised cut-offs. Both SGLT2 inhibitors and GLP-1 agonists improve the inflammatory profile of epicardial fat and reduce its volume.
Hypercholesterolaemia is classically associated with atherosclerotic damage, but emerging data suggest a direct myocardial effect. Oxidised LDL, binding to the LOX-1 receptor, activate inflammatory cascades and may cause calcium-dependent apoptotic damage. Children with heterozygous familial hypercholesterolaemia already show diastolic dysfunction and reduced strain at age 11. PCSK9, beyond degrading the LDL receptor, is involved in cellular damage mechanisms (ferroptosis, pyroptosis) typical of heart failure; its inhibition with inclisiran may have beneficial effects independent of LDL cholesterol reduction.
Clinical heart failure is only the tip of the iceberg; the submerged portion consists of risk factors and complex mechanisms defining the preclinical stage. New drugs (SGLT2 inhibitors, GLP-1 agonists, anti-PCSK9) offer the opportunity for early intervention, further improving patient outcomes.
Con molto piacere invito a salire sul palco la dottoressa Rossana Totaro di Pavia, che ci parlerà dei fattori di rischio dello scompenso cardiaco. La discussione la faremo alla fine.
Come sappiamo, le linee guida distinguono due stadi nello scompenso cardiaco: uno stadio preclinico e uno stadio clinico di scompenso conclamato. Lo stadio preclinico è definito unicamente dalla presenza di fattori di rischio predisponenti allo sviluppo dello scompenso cardiaco, e questo è un fatto molto interessante.
Sfrutto questa immagine dell’American Heart che definisce 8 fattori di rischio essenziali in prevenzione primaria della malattia cardiovascolare per introdurre i fattori di rischio associati allo scompenso cardiaco di cui parlerò, che ho selezionato per brevità. Iniziamo con il diabete mellito.
Il diabete mellito si associa a un aumentato rischio di sviluppare scompenso cardiaco. Lo studio di Framingham degli anni ’70 dimostra che nei pazienti diabetici di sesso maschile c’è un’incidenza aumentata di due volte e mezzo di scompenso cardiaco, e nelle pazienti di sesso femminile addirittura di cinque volte.
Nei pazienti con diabete mellito, lo scompenso cardiaco è la prima manifestazione cardiovascolare più frequente, addirittura più frequente della coronaropatia. Il diabete mellito incontrollato aumenta il rischio di progressione dello scompenso cardiaco da uno stadio preclinico a uno stadio clinico. Questa è una corte di 5.000 pazienti che hanno uno scompenso cardiaco in stadio preclinico A (fattore di rischio senza alterazioni strutturali e senza sintomi) e stadio preclinico B (alterazioni strutturali e/o biomarker in assenza di sintomi). Un diabete mellito incontrollato, con emoglobina glicata superiore al 7%, si associa a un aumentato rischio assoluto di progressione dello scompenso cardiaco nei pazienti diabetici.
L’iperglicemia e l’insulino-resistenza determinano un aumento dello stress ossidativo che predispone a uno stato pro-infiammatorio, anticamera del danno aterosclerotico. A livello miocardico, questo determina un incremento della fibrosi e un danno apoptotico. A livello cellulare, l’iperglicemia aumenta la produzione di metaboliti dannosi per il miocardio, come i prodotti di glicazione avanzata e la beta-N-acetilglucosamina. Questi causano danno mitocondriale e, effetto molto interessante, alterano l’handling del calcio intracellulare, traducendosi in un’alterazione dell’accoppiamento eccitazione-contrazione. Tutti questi meccanismi hanno un effetto detrimentale sulla funzione miocardica in termini di riduzione dell’inotropismo e della compliance.
Farmaci come le glifozine e gli agonisti recettoriali delle incretine, ormai capisaldi nella terapia del diabete, hanno un effetto su questi fattori pro-infiammatori. Dati in vitro suggeriscono che possano avere un effetto positivo anche sull’alterazione dell’handling del calcio intracellulare, esercitando il loro beneficio non unicamente tramite l’effetto antinfiammatorio.
L’obesità e il sovrappeso rappresentano problemi di salute pubblica con prevalenze crescenti. Emerge da studi che obesità e sovrappeso sono fattori di rischio indipendenti per lo sviluppo di malattia cardiovascolare, aumentando il rischio anche in assenza dei classici fattori di rischio metabolici come ipertensione, diabete e ipercolesterolemia.
Il meccanismo attraverso cui l’obesità determina un aumentato rischio di scompenso cardiaco, al di fuori delle alterazioni metaboliche canoniche, coinvolge il grasso epicardico come potenziale fattore di rischio emergente. Il tessuto adiposo non è tutto uguale: il tessuto adiposo sottocutaneo ha ampia capacità di espansione ma debole potenziale pro-infiammatorio; il tessuto adiposo viscerale è meno espandibile e ha un assetto pro-infiammatorio più significativo; poi c’è il grasso epicardico, che ha la peculiarità di essere a diretto contatto con il miocardio, senza uno strato fasciale di divisione e condividendo la stessa microcircolazione. Il grasso epicardico può danneggiare il miocardio attraverso tre meccanismi principali. Uno è l’effetto pro-infiammatorio paracrino: nel tessuto adiposo epicardico si esprimono numerose citochine pro-infiammatorie che determinano danno fibrotico e apoptotico a livello dei miocardiociti. Il secondo meccanismo è l’infiltrazione lipidica: il tessuto epicardico inflitra il miocardio, alterando la struttura dei miofilamenti e delle miofibrille, predisponendo ad alterazioni elettrofisiologiche come la fibrillazione atriale. Il terzo meccanismo, più raro ma pericoloso, è che il grasso epicardico, espandendosi eccessivamente, può mimare una fisiologia da pericardite costrittiva. Tutti questi meccanismi spiegano perché il grasso epicardico nel paziente obeso può predisporre allo sviluppo di scompenso cardiaco a frazione di eiezione preservata, anche in assenza dei canonici fattori di rischio metabolici.
Il grasso epicardico non è solo un concetto teorico; può essere osservato nella pratica clinica con l’ecocardiografia, anche se non è la metodica di scelta. Questi autori suggeriscono una proiezione parasternale asse lungo a fine sistole: il grasso epicardico si trova tra il miocardio e il pericardio viscerale. Non esistono cut-off definiti perché le misure vanno da 1 a 23 mm senza distribuzione omogenea; ciò che si misura in parasternale asse lungo potrebbe non corrispondere ad altre proiezioni. Alcuni dati suggeriscono che sopra i 9,5 mm si possa associare alla presenza di sindrome metabolica.
Il grasso epicardico è un potenziale target terapeutico. Studi in vitro mostrano che il tessuto adiposo epicardico esprime il recettore per le incretine e SGLT2. Il meccanismo supposto è che queste molecole migliorano il profilo infiammatorio, riducendo la differenziazione dei preadipociti e adipociti maturi, l’assetto pro-infiammatorio e la lipogenesi. Dati ecocardiografici suggeriscono che glifozine e agonisti del GLP-1 modificano anche percentualmente il grasso epicardico.
L’ipercolesterolemia è un fattore di rischio cardiovascolare che produce danno aterosclerotico. Tuttavia, le LDL ossidate, legandosi al recettore Ox1, attivano cascate infiammatorie che predispongono al danno endoteliale e all’aterosclerosi. È in fase di sviluppo avanzato un farmaco diretto contro le LDL ossidate, l’orticumab (anticorpo monoclonale). Meno noto, ma suggerito da dati in vitro, è che le LDL ossidate possano avere un effetto di danno miocardico diretto cellulare, non mediato dall’aterosclerosi, attraverso un danno apoptotico calcio-dipendente e alterazione dei canali del calcio, predisponendo ad alterazioni della compliance.
Il modello clinico migliore per studiare questa ipotesi è l’ipercolesterolemia familiare eterozigote. In un piccolo studio su 45 pazienti di giovane età (circa 11 anni) per eliminare fattori confondenti, confrontati con controlli della stessa età senza ipercolesterolemia familiare, i pazienti affetti presentavano già alterazioni della funzione diastolica in termini di deceleration time, riduzione dello strain circonferenziale e longitudinale, e un aumento compensatorio dello strain radiale.
L’ultimo meccanismo, speculativo ma affascinante, riguarda PCSK9. Tutti la conosciamo come proteina implicata nella degradazione del recettore dell’LDL; la sua inibizione è efficace nel migliorare l’outcome dei pazienti con patologia cardiovascolare, in particolare per il danno aterosclerotico. Tuttavia, alcune casistiche osservazionali descrivono associazione tra livelli di PCSK9 e outcome in pazienti con scompenso cardiaco. A livello cellulare, PCSK9 è coinvolto nell’attivazione di meccanismi a cascata che portano a danno cellulare apoptotico, tra cui ferroptosi e piroptosi, tipici di modelli di miocardiociti in cuori scompensati. Gli autori suggeriscono che l’inibizione della produzione di PCSK9 (ottenibile con un siRNA come inclisiran) potrebbe avere effetti cardiovascolari benefici indipendenti dalla colesterolemia LDL, potenzialmente legati a una riduzione dei meccanismi pro-infiammatori.
Quando ci interfacciamo con il paziente con scompenso cardiaco, di solito lo intercettiamo già in fase clinica, ma non dobbiamo dimenticare che quella è la punta dell’iceberg. La porzione principale è quella sommersa, rappresentata da fattori di rischio emergenti e meccanismi complessi che identificano lo scompenso cardiaco in uno stadio preclinico.
Certamente con i nuovi farmaci disponibili e con tutti gli sforzi della ricerca, intercettando il paziente in uno stadio preclinico possiamo effettivamente migliorare ulteriormente l’outcome di questi pazienti con un’identificazione e un trattamento sempre più precoci. Grazie per l’attenzione.
It is my great pleasure to invite Dr. Rossana Totaro from Pavia to the stage. She will discuss the risk factors for heart failure. The discussion will take place at the end.
As we know, the guidelines distinguish two stages in heart failure: a preclinical stage and a clinical stage of overt heart failure. The preclinical stage is defined solely by the presence of risk factors predisposing to the development of heart failure, which is a very interesting point.
I use this image from the American Heart Association, which defines 8 essential risk factors in primary prevention of cardiovascular disease, to introduce the risk factors associated with heart failure that I will discuss, selected for brevity. Let us start with diabetes mellitus.
Diabetes mellitus is associated with an increased risk of developing heart failure. The Framingham study from the 1970s shows that in male diabetic patients the incidence of heart failure is increased by 2.5 times, and in female patients by as much as five times.
In patients with diabetes mellitus, heart failure is the most frequent first cardiovascular manifestation, even more common than coronary artery disease. Uncontrolled diabetes increases the risk of progression from preclinical to clinical heart failure. This is a cohort of 5,000 patients with heart failure in preclinical stage A (risk factor without structural abnormalities or symptoms) and preclinical stage B (structural abnormalities and/or biomarkers without symptoms). Uncontrolled diabetes, with HbA1c above 7%, is associated with an increased absolute risk of heart failure progression in diabetic patients.
Hyperglycemia and insulin resistance lead to increased oxidative stress, which predisposes to a pro-inflammatory state, the gateway to atherosclerotic damage. At the myocardial level, this causes increased fibrosis and apoptotic damage. At the cellular level, hyperglycemia increases the production of harmful metabolites for the myocardium, such as advanced glycation end-products and beta-N-acetylglucosamine. These cause mitochondrial damage and, very interestingly, alter intracellular calcium handling, resulting in impaired excitation-contraction coupling. All these mechanisms have a detrimental effect on myocardial function in terms of reduced inotropism and compliance.
Drugs such as gliflozins and incretin receptor agonists, now mainstays in diabetes therapy, have an effect on these pro-inflammatory factors. In vitro data suggest they may also have a positive effect on altered intracellular calcium handling, thus exerting their benefit not solely through anti-inflammatory effects.
Obesity and overweight represent public health problems with growing prevalence. Studies show that obesity and overweight are independent risk factors for developing cardiovascular disease, increasing risk even in the absence of classic metabolic risk factors such as hypertension, diabetes, and hypercholesterolemia.
The mechanism by which obesity increases the risk of heart failure, beyond canonical metabolic alterations, involves epicardial fat as an emerging risk factor. Adipose tissue is not all the same: subcutaneous adipose tissue has a high expansion capacity but weak pro-inflammatory potential; visceral adipose tissue is less expandable and has a more significant pro-inflammatory profile; then there is epicardial fat, which is unique in being in direct contact with the myocardium, with no fascial layer separating them and sharing the same microcirculation. Epicardial fat can damage the myocardium through three main mechanisms. One is the paracrine pro-inflammatory effect: numerous pro-inflammatory cytokines are expressed in epicardial adipose tissue, causing fibrotic and apoptotic damage to cardiomyocytes. The second mechanism is lipid infiltration: epicardial tissue infiltrates the myocardium, altering the structure of myofilaments and myofibrils, predisposing to electrophysiological alterations such as atrial fibrillation. The third, rarer but dangerous mechanism is that excessive expansion of epicardial fat can mimic constrictive pericarditis physiology. All these mechanisms explain why epicardial fat in obese patients can predispose to the development of heart failure with preserved ejection fraction, even in the absence of canonical metabolic risk factors.
Epicardial fat is not just a theoretical concept; it can be observed in clinical practice with echocardiography, although it is not the method of choice. These authors suggest a parasternal long-axis view at end-systole: epicardial fat is located between the myocardium and the visceral pericardium. No definite cut-offs exist because measurements range from 1 to 23 mm without a homogeneous distribution; what is measured in the parasternal long-axis view may not correspond to other projections. Some data suggest that values above 9.5 mm may be associated with metabolic syndrome.
Epicardial fat is a potential therapeutic target. In vitro studies show that epicardial adipose tissue expresses the incretin receptor and SGLT2. The proposed mechanism is that these molecules improve the inflammatory profile by reducing the differentiation of preadipocytes and mature adipocytes, the pro-inflammatory state, and lipogenesis. Echocardiographic data suggest that gliflozins and GLP-1 receptor agonists also modify epicardial fat percentage.
Hypercholesterolemia is a cardiovascular risk factor that produces atherosclerotic damage. However, oxidized LDL, binding to the Ox1 receptor, activate inflammatory cascades that predispose to endothelial damage and atherosclerosis. A drug targeting oxidized LDL, orticumab (a monoclonal antibody), is in advanced development. Less known, but suggested by in vitro data, is that oxidized LDL may have a direct cellular myocardial damaging effect, not mediated by atherosclerosis, through calcium-dependent apoptotic damage and alteration of calcium channels, predisposing to compliance changes.
The best clinical model for studying this hypothesis is heterozygous familial hypercholesterolemia. In a small study of 45 young patients (about 11 years old) to eliminate confounding factors, compared with age-matched controls without familial hypercholesterolemia, affected patients already had diastolic function abnormalities in terms of deceleration time, reduced circumferential and longitudinal strain, and a compensatory increase in radial strain.
The last mechanism, speculative but fascinating, involves PCSK9. Everyone knows it as a protein involved in LDL receptor degradation; its inhibition is effective in improving outcomes in patients with cardiovascular disease, particularly for atherosclerotic damage. However, some observational case series describe an association between PCSK9 levels and outcomes in heart failure patients. At the cellular level, PCSK9 is involved in activating cascade mechanisms that lead to apoptotic cell damage, including ferroptosis and pyroptosis, typical of cardiomyocyte models in failing hearts. The authors suggest that inhibition of PCSK9 production (achievable with a siRNA such as inclisiran) could have cardiovascular benefits independent of LDL cholesterol, potentially due to a reduction in pro-inflammatory mechanisms.
When we encounter the patient with heart failure, we usually intercept them already in the clinical phase, but we must not forget that this is the tip of the iceberg. The main portion is submerged, represented by emerging risk factors and complex mechanisms that identify heart failure in a preclinical stage.
Certainly, with the new drugs available and all the research efforts, by intercepting the patient in a preclinical stage we can effectively further improve the outcomes of these patients through earlier identification and treatment. Thank you for your attention.
