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Autore/Autori: Iacopo Olivotto
Relazioni storiche – Congresso 2025
La presentazione verte sul trattamento della cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva (HCM) mediante Mavacamten, il primo di una classe di inibitori della miosina. Il farmaco normalizza l’eccessiva attivazione della miosina, risultando in una significativa riduzione del gradiente ventricolare e nell’abolizione del SAM. Il trattamento induce un rimodellamento inverso del ventricolo sinistro, aumentando le dimensioni cavitarie e migliorando la funzione diastolica. Mavacamten migliora drasticamente la qualità di vita e la capacità funzionale, riducendo la necessità di ricorrere alla cardiochirurgia. Tuttavia, essendo un inotropo negativo, richiede monitoraggio per prevenire o gestire la disfunzione sistolica.
| Autore | |
|---|---|
| Anno | |
| Tag | aritmia, cardiochirurgia, cardiomiopatia ipertrofica, disfunzione, eco, ipertrofia, ostruzione, rm, scompenso, terapia. |
Il Prof. Olivotto illustra l’esperienza con Mavacamten, il primo inibitore della miosina cardiaca, a partire da un caso clinico che mostra un paziente con CMI ostruttiva severa trasformato dal trattamento: riduzione dell’ipertrofia, scomparsa del SAM e dell’ostruzione, aumento della cavità ventricolare e miglioramento della funzione diastolica. Nella CMI ostruttiva vi è un’eccessiva attivazione dell’emiosina; gli inibitori della miosina (Mavacamten, Aficamten in arrivo) normalizzano il numero di teste di miosina attive, producendo un effetto inotropo negativo selettivo. I trial randomizzati hanno dimostrato riduzione del gradiente, miglioramento della capacità funzionale, della qualità di vita e ridotta necessità di chirurgia. Mavacamten è approvato e in commercio in diversi paesi; in Italia è in attesa di rimborsabilità. Lo studio ODYSSEY sui pazienti non ostruttivi sarà presentato all’ESC 2025.
Gli effetti attesi sono: riduzione del gradiente (in alcuni casi di entità chirurgica), miglioramento della diastole (in parte mediato dall’abolizione del gradiente, in parte da un effetto diretto, specie sulla parete laterale), rimodellamento inverso con aumento dei volumi cavitari e lieve riduzione della frazione d’eiezione (che rimane nel range normale). Il beneficio tende ad aumentare nel tempo con la prosecuzione della terapia; alla sospensione, i parametri tornano ai valori basali. Lo strain longitudinale globale migliora e la dispersione elettromeccanica si riduce. La massa miocardica si riduce del 7%, gli spessori parietali e le dimensioni atriali sinistre migliorano (meno nei pazienti con fibrillazione atriale preesistente). Il farmaco è maneggevole: la dose raramente necessita di modifiche dopo la titolazione iniziale; il monitoraggio è previsto ogni 6 mesi dopo il primo anno.
Nel 3-7% dei pazienti, la FE può scendere sotto il 50% (raramente sotto il 40%). In tal caso il farmaco va sospeso per 4 settimane e ripreso a dosaggio ridotto. Non porta quasi mai a ospedalizzazione o scompenso e raramente causa sintomi aggiuntivi rispetto al beneficio complessivo. Casi non responder (ostruzione persistente per setto ipocinetico o grave anomalia mitralica) richiedono invece la chirurgia.
Le linee guida europee posizionano Mavacamten in seconda linea (dopo beta-bloccanti, prima della chirurgia); le linee guida americane lo mettono in classe prima accanto alla chirurgia. La candidatura a Mavacamten è più ampia di quella chirurgica: include anche i pazienti in classe NYHA II con ostruzione residua nonostante beta-bloccante e disopiramide, per i quali la chirurgia non sarebbe indicata ma che hanno sintomi, rimodellamento atriale e fibrosi progressiva. L’intervento precoce può modificare la traiettoria della malattia e prevenire eventi come la fibrillazione atriale.
Un caso di doppia ostruzione (sub-aortica e medio-ventricolare) mostra la risoluzione di entrambe con Mavacamten, evitando un intervento chirurgico estremamente complesso. Effetti collaterali modesti: dizziness (più frequente) e disfunzione sistolica reversibile. Da monitorare le interazioni farmacologiche (CYP2C19). Le prospettive includono studi pediatrici in corso, estensione ai non ostruttivi, utilizzo in altre patologie (es. subset di HFPEF), e la necessità di risolvere le problematiche di costo e di sicurezza in gravidanza.
Prof. Olivotto presents the experience with Mavacamten, the first cardiac myosin inhibitor, starting from a clinical case showing a patient with severe obstructive HCM transformed by treatment: reduction of hypertrophy, disappearance of SAM and obstruction, increase in ventricular cavity, and improvement in diastolic function. In obstructive HCM there is excessive myosin activation; myosin inhibitors (Mavacamten, upcoming Aficamten) normalise the number of active myosin heads, producing a selective negative inotropic effect. Randomised trials have demonstrated gradient reduction, improvement in functional capacity, quality of life, and reduced need for surgery. Mavacamten is approved and marketed in several countries; in Italy it is awaiting reimbursement. The ODYSSEY trial on non-obstructive patients will be presented at ESC 2025.
Expected effects are: gradient reduction (in some cases of surgical magnitude), improvement in diastole (partly mediated by gradient abolition, partly by a direct effect, especially on the lateral wall), reverse remodelling with increased cavity volumes and a slight reduction in ejection fraction (remaining in the normal range). The benefit tends to increase over time with continued therapy; upon discontinuation, parameters return to baseline. Global longitudinal strain improves and electromechanical dispersion decreases. Myocardial mass decreases by 7%, and wall thickness and left atrial dimensions improve (less so in patients with pre-existing atrial fibrillation). The drug is manageable: dose rarely needs modification after initial titration; monitoring is planned every 6 months after the first year.
In 3–7% of patients, EF may fall below 50% (rarely below 40%). In this case, the drug must be suspended for 4 weeks and resumed at a lower dose. It almost never leads to hospitalisation or heart failure and rarely causes additional symptoms beyond the overall benefit. Non-responder cases (persistent obstruction due to hypokinetic septum or severe mitral abnormality) instead require surgery.
European guidelines position Mavacamten as a second-line therapy (after beta-blockers, before surgery); US guidelines place it in class I alongside surgery. The candidacy for Mavacamten is broader than for surgery: it also includes NYHA class II patients with residual obstruction despite beta-blockers and disopyramide, for whom surgery would not be indicated but who have symptoms, atrial remodelling, and progressive fibrosis. Early intervention can modify the disease trajectory and prevent events such as atrial fibrillation.
A case of dual obstruction (sub-aortic and mid-ventricular) shows resolution of both with Mavacamten, avoiding extremely complex surgery. Modest side effects: dizziness (more common) and reversible systolic dysfunction. Drug interactions must be monitored (CYP2C19). Perspectives include ongoing paediatric trials, extension to non-obstructive patients, use in other conditions (e.g., subsets of HFPEF), and the need to address cost and safety issues in pregnancy.
Introduco il prossimo relatore che non ha bisogno di presentazioni, il professore Olivotto, sicuramente uno dei maggiori esperti internazionali ed è stato uno dei pochi che ha sempre creduto nella possibilità di trovare dei farmaci per questa malattia ed è stato proprio il primo a utilizzare il Mavacamten e quindi oggi ci dirà quali sono i meccanismi di azione, le evidenze e quali nuovi scenari si possono aprire con l’utilizzo di questi farmaci così innovativi.
Grazie Jacopo. Grazie Tiro, grazie Paolo, grazie Antonio Mantero per l’invito a questo bellissimo convegno. Guardando il razionale e le istruzioni per gli autori ho molto apprezzato il fatto di dire che non vi compiacete di portare l’ultimo studio fatto o 57 slide di Kaplan-Meier e di curve, ma portate cose che possono servire. E quindi questo ho cercato di fare e spero di riuscirci.
Queste sono le mie disclosures. Cominciamo con un caso clinico non molto interessante, almeno come presentazione. Questo è un paziente di 65 anni, iperteso, fumatore, dislipidemico, che viene a fare un controllo. Quindi niente di eccitante. Anche l’elettrocardiogramma, devo dire, non è particolarmente eccitante. Un disturbo di conduzione destra, ma per il resto alcune alterazioni specifiche della ripolarizzazione. Questa l’ecografia, mi scuso perché…
Diciamo che questo è il mondo reale, la finestra acustica è questa, non è un eco, mi rendo conto all’altezza degli ecocardiografisti che sono in questa sala, però sicuramente quello che si vede è che è un eco, direbbero un remarkable gli americani, per un 65 anni c’è una calcificazione posteriore, c’è un setto sigmoide, direi niente di spettacolare. Ovviamente non c’è gradiente al flusso.
Quindi sostanzialmente dice, ma perché ha infilato questo caso in una relazione sulla cardiomiopatia ipertrofica costruttiva? Questo potrei appunto citare Magritte dicendo che questo non è un paziente con cardiomiopatia ipertrofica ora perché non rispecchi i criteri, ma di fatto questo era il suo elettrocardiogramma circa sei mesi prima, quando è iniziato lo studio Explorer, questo era il tracciato di base, questo era l’ecocardiogramma di base.
L’ipertrofia penso che si veda, si vede anche il fatto che c’è un SAM, si vede il fatto che la cavità era più piccola. Questo è un paziente che un sospetto di cardiomiopatia ipertrofica può farlo venire, l’altro forse no. Qui c’era anche il tracciato ovviamente che aiutava. E l’ostruzione sia a riposo che in questo caso col Valsalva, classica morfologia del gradiente che era 70 mm di mercurio.
Questo è lo stesso paziente prima e dopo, diciamo, un ciclo di trattamento, anzi, il contrario, dopo e prima, un ciclo di trattamento con Mavacamten, che ora lui tollera e con cui è in trattamento da ormai più di tre anni. Questo è anche per rivedere fianco a fianco la quattro camere, vedete la cavità, anche lì mi scuso perché la qualità delle immagini è appunto da un mondo reale, però vedete che la cavità ha un aspetto diverso. Questo è un ventricolo sinistro che non si rilascia mai.
che non è mai telediastolico, questo è invece lo stesso ventricolo che ha perso un po’ di massa, ma soprattutto che ha imparato a rilassarsi. Quindi l’aspetto del gradiente forse non è neanche la cosa che colpisce di più, quello che colpisce è…
come il rimodellamento inverso, in questo caso è l’opposto di quello che noi cerchiamo di fare nelle dilatative. Cioè noi cerchiamo di avere un reverse remodeling quando una forma dilatativa si rimpicciolisce, aumenta la frazione, siamo contenti. Qui invece noi quello che abbiamo ottenuto, che è un gran risultato, è quello di avere una riduzione della frazione, ma peraltro molto piccola, quindi sempre nel range normale, e di aumentare la cavità. Siamo contenti quando le cose vanno un po’ al contrario in questo caso. Questo reverse remodeling è quello che il farmaco ha fatto. Cosa fa Mavacamten?
Beh, questa è una storia di successo che non è sempre così. Io con Franco abbiamo provato molte cose, abbiamo conosciuto molti fallimenti, quindi possiamo dire che non sono sempre così belle le cose. In questo caso però c’è una relazione tra una conoscenza solida della…
molecole della scienza di base che ci dicono che nella cardiomiopatia ipertrofica c’è un’eccessiva attivazione della miosina, un eccesso di teste della miosina in contrazione e che gli inibitori della miosina, Mavacamten è il primo di una pipeline, abbiamo anche Aficamten che arriverà a breve, abbiamo altri farmaci in sviluppo, portano a che cosa?
normalizzazione del numero di teste della miosina e portano nell’animale da esperimento a dei risultati eccezionali di prevenzione del fenotipo. Nei pazienti con forme ostruttive, come quella che avete visto, portano a una serie di modificazioni tutte positive, anche se su endpoint soft, quindi nessun endpoint di sopravvivenza o hard, semplicemente però capacità funzionale.
Diciamo riduzione del gradiente, miglioramento della qualità della vita, miglioramento della capacità di sforzo e ridotta necessità di ricorrere alla chirurgia. Il farmaco è stato approvato e ormai è in commercio, scusate che va avanti un po’ da solo, è stato messo in commercio ormai in gran parte del mondo. In Italia stiamo ancora aspettando la rimborsabilità e gli studi sui pazienti non ostruttivi sono adesso in corso. Odyssey sarà presentato all’ESC quest’estate ad agosto.
Che cosa possiamo aspettarci dal Mavacamten? Cos’è che voi dovete andare a vedere quando fate i vostri esami ai pazienti che seguite in queste terapie? Ovviamente quello che vi aspettate di vedere è una riduzione del gradiente che nel migliore dei casi è di entità chirurgica come questa. Non sempre ovviamente abbiamo questo tipo di risultato ma questo tipo di risultato è ottenibile e questa è una cosa che non abbiamo mai visto con la disopiramide purtroppo e neanche col beta bloccante.
Possiamo aspettarci ovviamente, proprio perché noi aboliamo il gradiente, di vedere un miglioramento molto netto dei parametri della diastole. E questo è un vantaggio, ma ovviamente in gran parte è mediato dall’abolizione del gradiente, in gran parte più che da un effetto diretto che è più difficile da dimostrare sul miocardio, ma sicuramente, specialmente la parete laterale, che è meno vincolata dall’ipertrofia della fibrosi, ha una risposta veramente importante.
Possiamo aspettarci che il nostro beneficio col farmaco non sia limitato nel tempo, ma che continui, diventi anzi quasi più consistente, ci sono meno variabilità interpersonali, più che il farmaco viene somministrato. Se io però il farmaco lo sospendo, i parametri tendono a tornare quelli di partenza. Non sappiamo ancora che succede se io tratto il paziente per molto tempo, ma sicuramente l’effetto è transitorio.
In linea guida sapete che gli europei hanno messo Mavacamten in seconda battuta tra i beta bloccanti e la chirurgia, mentre invece gli americani hanno fatto un passo ulteriore, mettono in classe prima gli inibitori perché danno già per scontato l’arrivo dell’Aficamten e sostanzialmente dicono che col paziente si deve parlare subito di una strategia farmacologica verso quella chirurgica perché di fatto poi una strada quasi sempre preclude l’altra.
Pazienti in miectomia comunque, come vedremo, possono beneficiare del Mavacamten a lungo termine, però di fatto la scelta, il bivio, arriva molto presto ed è etico, secondo me, è giusto parlare con i pazienti molto presto di queste che sono le nuove opportunità. La candidasi.
per il Mavacamten è molto più ampia di quella che è la candidasi per la chirurgia. Nel senso che tutti i pazienti in classe seconda, terza, quindi anche i pazienti in classe seconda, che vedete in gran parte continuano ad avere ostruzione nonostante una terapia ottimizzata con i classici farmaci, con il beta bloccante e la disopiramide, hanno di fatto un’indicazione. E questo è importante perché…
La chirurgia non è la chirurgia l’antagonista di questi farmaci, la chirurgia è l’antagonista per i pazienti che sono gravemente sintomatici, che uno comunque manderebbe dal chirurgo perché…
come dire, tollera un rischio chirurgico, un rischio interventistico perché comunque c’è molto in gioco. Il problema è che abbiamo tantissimi pazienti che hanno comunque sintomi, hanno comunque rimodellamento, hanno comunque dilatazione atriale, hanno comunque fibrosi che si forma, ma non li manderemo dal chirurgo perché i sintomi sono lievi, ma comunque essere in classe 2 a 30 anni non è piacevole per nessuno ed è poi fuori era di eventi tipo fibrillazione atriale perché l’atrio invece continua a…
Quindi la domanda è, in questi pazienti se io intervengo presto, intervengo in maniera molto più ampia di quello che farei con la chirurgia, riesco a modificare la traiettoria della malattia? E su questo abbiamo alcune risposte, ma ovviamente non tutte, perché i follow-up sono follow-up ancora brevi. Questo è quello che sappiamo dal mondo reale. Il mondo reale riproduce quello che hanno detto i trial, cioè abbiamo gradienti che scendono in maniera marcatissima circa 50 mm di mercurio di media.
come riduzione del gradiente da sforzo, abbiamo una qualità di vita che aumenta tantissimo, abbiamo pazienti che sicuramente hanno capacità funzionale migliore, ma soprattutto hanno una qualità di vita veramente eccezionale, paragonabile a quella di un intervento chirurgico come è riuscito. Ci sono pochi interventi farmacologici che hanno questo tipo di risposta in tempi così brevi sulla vita dei pazienti.
Questo è interessante perché è una figura che non dice quasi niente, ma dice se io seguo il paziente nel tempo, quante volte devo cambiare? È difficile usare questo farmaco, sono farmaci maneggevoli oppure veramente io vado incontro a una serie di problemi enormi? Beh, vi dice che sostanzialmente il colore viola vi dice che sostanzialmente i pazienti devono follow up, vedete non cambiano praticamente mai la dose. Quindi il farmaco è molto ben maneggevole.
Non richiede, richiede ovviamente un monitoraggio che è dettato per legge ed è anche giusto fare, che era di tre mesi una volta finita la titolazione, adesso sarà di sei mesi, ma che sostanzialmente quindi chiede un po’ più di lavoro al clinico perché la titolazione deve essere controllata strettamente, poi il follow up ogni sei mesi, però vedete è molto raro che sia necessario cambiare la dose del farmaco.
Vi porto un altro caso, questo è un paziente, anche questo è 64enne, con storia familiare, che aveva ripetato più volte la chirurgia, iperteso, terapia con nadololo, aveva una storia familiare, avevano seguito anche il padre insieme a Franco. Vedete, questo è un caso anche qui simile, questa è la partenza, il baseline, vedete l’atrio sinistro molto grande, il SAM, vedete la chiusura mesosistolica della aorta, l’ECG e sostanzialmente…
A 16 settimane di terapia il paziente sta molto meglio, non ha più la dispnea, non ha più l’angina, però succede questo. E questa è la complicanza che noi possiamo vedere con questo farmaco. Questo è un inotropo negativo e quindi può portare, in alcuni casi, nel mondo reale sono meno del 3%, negli studi sono arrivati fino al 7% dei pazienti, ma io posso avere dei pazienti in cui ho un drastico calo della funzione sistolica, abolizione del SAM, ma chiaramente questo non mi piace.
È una cosa che non vorrei vedere e infatti da protocollo, quando la frazione di eiezione scende sotto il 50%, ma io vi direi forse anche il 55%, dobbiamo sospendere il farmaco per 4 settimane e poi ricominciarlo a una dose minore. Questo, vedete, è raro che succeda, è molto raro che succeda sotto il 40%, quindi sotto il 40% non succede quasi mai.
Sotto il 50% la linea blu è un po’ più frequente, però questo non porta quasi mai a ospedalizzazione o scompenso. A volte il paziente lamenta fatica, astenia, a volte lamenta un po’ più di dispnea, ma rispetto a come stava quando era ostruttivo sta comunque meglio. E sono tutte cose gestibili ambulatorialmente, salvo rarissime eccezioni. A noi non è mai successo di dover ricoverare un paziente.
neanche con Mavacamten né con Aficamten per motivi legati a disfunzione. Sicuramente a volte è toccato fare il washout. Questo è lo stesso paziente a questo punto a distanza di alcuni anni, vedete, lui è tre anni e mezzo a questo punto, vedete il tracciato, se vi ricordate quello precedente, che qui è normalizzato in maniera impressionante, vedete la cavità che è aumentata, il SAM che non c’è più, il paziente che sta bene, è tornato a fare gli sport che aveva.
che aveva abbandonato, perché questo era un paziente sportivo tra l’altro. Questi sono il rimodellamento in termini di cavità, quindi è una cosa che va cercata, una volta che va vista, perché quantificare anche il rimodellamento è una cosa importante, è una cosa che di solito noi non facciamo in queste patologie con funzione sistolica conservata e da andare a confrontare la diastole. L’altra cosa importante è lo strain.
Ci si potrebbe aspettare che con un inotropo negativo lo strain vada a peggiorare, ma di fatto aumentando la cavità, migliorando la diastole, chiaramente il cuore è anche molto più deformabile, perché un cuore tetanico, costretto, si deforma molto meno, è un cuore che si apre.
è più prono anche a deformarsi. Tant’è vero che questi sono una piccola corte di Firenze, ma c’è uno studio più ampio della Cleveland Clinic, dallo studio Valor, che dimostra un miglioramento del GLS diffusamente, rimane sempre su valori che non sono completamente normali, ma sicuramente migliora. E guardate questo parametro qui, la pic sistolic dispersion, che praticamente da essere gravemente anomala, specialmente nei pazienti con ostruzione, sappiamo che c’è una anisotropia di contrazione nel tempo,
la dispersione elettromeccanica si riduce nettamente e anche la dispersione del QT si riduce nettamente. Forse Roberto Rordoff sarà interessato a questo fatto, perché chiaramente una riduzione della dispersione elettromeccanica vuol dire forse anche una riduzione del rischio aritmico, almeno così noi speriamo di…
Chiaramente non abbiamo ancora i dati su un’eventuale riduzione del rischio aritmico, i dati sono difficilissimi da raccogliere, quindi non possiamo dire che questo ha un impatto diretto sulla prognosi, però sicuramente è un bel dato da vedere, anche perché con la chirurgia io questo non l’avrei, avrei un blocco di branca sinistra, molto probabilmente, che quindi non mi porterebbe a questo tipo di efficienza del ventricolo. Il rimodellamento sappiamo esistere anche con la risonanza magnetica, anche se questo è un piccolo sottostudio, ancora sono dati…
su piccoli numeri, ma sicuramente sappiamo che la massa miocardica si riduce, si riduce a circa del 7% e si riduce sia perché c’è un’effettiva perdita di massa, sia perché forse il calcolo alla luce del rimodellamento del ventricolo cambia un po’, ma di fatto anche gli spessori si riducono, probabilmente anche qui per un…
migliore rilassamento più che per perdita di massa. Sappiamo che l’atrio sinistro si rimodella e questo ce l’aspetteremo perché abbiamo abolito l’ostruzione, abbiamo abolito l’insufficienza mitralica, però diciamo si rimodella meno di quanto vorremmo, soprattutto nei pazienti che hanno già fibrillazione atriale perché…
C’è molta fibrosi dell’atrio e questo è quello che noi vorremmo invece evitare nei pazienti giovani con magari classe 2, che non sono chirurgici ma che non vogliamo che vadano in fibrillazione atriale. Quindi intervenire presto su un atrio che è ancora compliance, ancora capace di un reverse remodeling, perché dopo non riusciamo più a ottenerlo. Questo l’abbiamo visto anche con la chirurgia.
L’ultimo caso che vi porto, anche questo è interessante, vorrei ringraziare qui Fabio Vagnarelli e Carlo Lofiego, che sono davvero degli ecocardiografisti coi fiocchi che lavorano ad Ancona. Comincio ad avere dei dati di mondo reale che mi arrivano da tutta Italia per uso compassionevole. E questo è un caso molto bello. Questo è un paziente di 27 anni, vedete, molto sintomatico, che sostanzialmente ha passato in classe terza.
nonostante il metoprololo che non poteva essere titolato più di questo per ipotensione. Questo è uno dei problemi che abbiamo. Vedete questo è l’eco, il setto è severamente ipertrofico, ma soprattutto vedete qui c’è anche un iniziale aneurisma apicale con obliterazioni medioventricolari, ostruzioni medioventricolari.
queste ancora immagini sempre dello stesso caso, i gradienti tipicamente telesistolici molto molto severi e anche all’efflusso, quindi è un paziente con doppia ostruzione, perché altrimenti non sarebbe ancora on-label, perché ancora le medioventricolari non sono un’indicazione per il Mavacamten, lo saranno se Odyssey è positivo, però ancora non possiamo, dobbiamo dare il Mavacamten solo a quelli che hanno il SAM e l’ostruzione subaortica, ma in questo caso c’erano tutte e due. Questo è lo stesso paziente.
che dopo 16 settimane è arrivato dai 5 ai 10 mg del Mavacamten. Vedete il calo del proBNP, anche questo lo vediamo praticamente sempre nei pazienti che rispondono. E vedete l’ECG ovviamente che anche qui si normalizza. Vedete, questo è lo stesso paziente prima e dopo. Guardate la dimensione della cavità. La funzione sistolica è preservata, ma la cavità è molto diversa. Guardate a livello medioventricolare. Questo è prima e questo è dopo.
Chiaramente anche qui, sappiamo che basta poco per abolire l’ostruzione, per cui questo è un paziente che adesso avrebbe avuto bisogno di un intervento chirurgico estremamente complesso e invece sostanzialmente, vedete qui, a risoluzione delle medioventricolari e si spera anche un blocco dell’evoluzione dell’aneurisma. Questi sono i gradienti pre e post, questo è mitrale, ma vedete invece i gradienti medioventricolari che non sono significativi.
La diastole, anche qui, che migliora. Quindi un caso interessante perché questa, ripeto, una soluzione chirurgica di un paziente di questo tipo sarebbe stata estremamente complessa. Ci sono poi casi che non rispondono, non tutti i casi rispondono. Questo per esempio è un paziente che noi abbiamo trattato a Firenze che…
sostanzialmente come vedete ha un SAM, questo già in terapia, che persiste, ha un setto molto ipocinetico, un gradiente che rimane alto nonostante Mavacamten. Se vogliamo, forse era un paziente che partiva già con una funzione che non era eccezionale, quindi forse questo è uno dei motivi per cui…
Il setto era già ipocinetico di base, probabilmente il SAM persiste perché la valvola mitrale, come diceva prima Franco Cecchi, è gravemente alterata. Questo è un paziente che comunque ha bisogno del chirurgo. Quindi il chirurgo non lo buttiamo via, anzi ce lo teniamo caro, perché sicuramente abbiamo un aumento importante del referral su questo tipo di patologia e il chirurgo va sempre alla sua fetta di lavoro.
Ci sono effetti collaterali, ci sono potenziali che sono però modesti, francamente. Gli effetti collaterali, il dizziness è più frequente e poi la disfunzione sistolica che appunto non è… E poi c’è importante ricordarsi che…
Siccome questo farmaco è metabolizzato dal CYP2C19, che è lo stesso citocromo per intendersi del clopidogrel, bisogna fare un pochino di attenzione sulle interazioni, però questo è un problema abbastanza raro, nel mondo reale è sotto il 2%. Abbiamo ancora molte domande su questi farmaci, quindi le indicazioni aggiuntive, gli studi pediatrici che abbiamo in corso, abbiamo due studi pediatrici in corso, uno con Mavacamten e uno con Aficamten, i pazienti non ostruttivi, la possibilità di estendere l’indicazione anche a pazienti con altre patologie, per esempio alcuni settori dell’FPF, abbiamo già dei dati preliminari, rispondono a questo tipo di terapia e poi il problema della gravidanza in cui questi farmaci non possono essere utilizzati e il costo che rimane un problema. Con questo vi ringrazio.
I introduce the next speaker who needs no introduction, Professor Olivotto, certainly one of the leading international experts and one of the few who always believed in the possibility of finding drugs for this disease. He was the first to use Mavacamten, and today he will tell us about the mechanisms of action, the evidence, and what new scenarios can open up with the use of these innovative drugs.
Thank you Jacopo. Thank you Tiro, thank you Paolo, thank you Antonio Mantero for the invitation to this wonderful conference. Looking at the rationale and instructions for authors, I really appreciated the fact that you said you don’t just bring the latest study or 57 Kaplan-Meier slides, but things that can be useful. So that’s what I tried to do, and I hope I succeeded.
These are my disclosures. Let’s start with a clinical case that is not very interesting, at least in presentation. This is a 65-year-old patient, hypertensive, smoker, dyslipidemic, coming for a check-up. So nothing exciting. The ECG isn’t particularly exciting either – right bundle branch block, but otherwise some specific repolarization changes. This is the echo, sorry for the quality…
Let’s say this is the real world, the acoustic window is what it is. I realize it’s not a great echo for the echocardiographers in the room, but what you see is an echo that Americans would call “remarkable” for a 65-year-old: posterior calcification, sigmoid septum, nothing spectacular. Of course, no gradient on flow.
So basically, you ask: why did I include this case in a talk on hypertrophic cardiomyopathy? I could cite Magritte, saying this is not a patient with hypertrophic cardiomyopathy because it doesn’t meet the criteria, but in fact this was his ECG about six months before, when the EXPLORER study started. This was the baseline tracing, this was the baseline echocardiogram.
I think you can see the hypertrophy, you can also see SAM, and the cavity was smaller. This patient could raise suspicion of hypertrophic cardiomyopathy, the other maybe not. The tracing helped. Obstruction both at rest and with Valsalva – classic gradient morphology of 70 mmHg.
This is the same patient before and after a cycle of treatment – actually, after and before – with Mavacamten, which he now tolerates and has been on for over three years. Looking at the four-chamber view side by side, you see the cavity – sorry for the real-world image quality – but you can see the cavity looks different. This is a left ventricle that never relaxes.
It is never in telediastole, while this is the same ventricle that has lost some mass but, more importantly, has learned to relax. So the gradient aspect is not the most striking thing; what strikes is…
the reverse remodeling. In this case, it’s the opposite of what we try to do in dilated cardiomyopathies: we aim for reverse remodeling when a dilated form shrinks and ejection fraction increases, we’re happy. Here we achieved a great result: a slight reduction in ejection fraction (still in the normal range) and an increase in cavity size. We’re happy when things go a bit in reverse here. That’s the reverse remodeling the drug achieved. What does Mavacamten do?
Well, this is a success story, but it’s not always like that. Franco and I have tried many things and experienced many failures, so we know things aren’t always this good. But in this case, there’s a relationship between solid knowledge of basic science…
Basic science tells us that in hypertrophic cardiomyopathy there is excessive myosin activation, an excess of myosin heads in contraction. Myosin inhibitors – Mavacamten is the first in a pipeline, we also have Aficamten coming soon, and other drugs in development – lead to what?
Normalization of the number of myosin heads, and in animal experiments they achieve exceptional phenotype prevention. In patients with obstructive forms, like the one you saw, they lead to a series of positive changes, though on soft endpoints – no survival or hard endpoints, just functional capacity.
Reduction of gradient, improvement in quality of life, improvement in exercise capacity, and reduced need for surgery. The drug has been approved and is now on the market in many parts of the world. In Italy we are still waiting for reimbursement. Studies in non-obstructive patients are ongoing. The Odyssey study will be presented at ESC this summer in August.
What can we expect from Mavacamten? What should you look for when you examine patients on this therapy? Obviously, you expect to see a reduction in gradient, which in the best cases is of surgical magnitude like this. Not always, but it is achievable – something we never saw with disopyramide or beta-blockers.
Because we abolish the gradient, we can expect a clear improvement in diastolic parameters. This is a benefit largely mediated by gradient abolition rather than a direct effect on the myocardium, but especially the lateral wall, which is less constrained by hypertrophy and fibrosis, shows a really important response.
We can expect that the benefit with the drug is not limited in time but continues, becoming even more consistent, with less interpatient variability as the drug is administered. However, if I stop the drug, parameters tend to return to baseline. We don’t yet know what happens if we treat the patient for a very long time, but the effect is transient.
In the guidelines, Europeans placed Mavacamten as second-line after beta-blockers and before surgery, while the Americans took a further step, putting inhibitors first-line because they anticipate Aficamten’s arrival. They basically say that with the patient, a pharmacological strategy should be discussed early versus a surgical one, because one path almost always precludes the other.
Patients who have had myectomy can still benefit from Mavacamten long-term, but the choice, the fork in the road, comes very early. It is ethical to talk to patients early about these new opportunities. The candidacy…
For Mavacamten, the candidacy is much broader than for surgery. All patients in NYHA class II and III – even class II patients who continue to have obstruction despite optimized therapy with beta-blockers and disopyramide – have an indication. This is important because…
Surgery is not the antagonist of these drugs; surgery is the antagonist for severely symptomatic patients whom you would send to the surgeon anyway because…
…they tolerate a surgical risk because there’s a lot at stake. The problem is we have many patients who have symptoms, remodeling, atrial dilation, fibrosis forming, but we don’t send them to surgery because symptoms are mild. However, being class II at age 30 is not pleasant for anyone, and it’s a precursor to events like atrial fibrillation because the atrium continues to…
So the question is: if I intervene early and more broadly than with surgery, can I change the disease trajectory? We have some answers, but not all, because follow-ups are still short. This is what we know from the real world: it reproduces the trials – gradients drop markedly, about 50 mmHg on average.
as a reduction in stress gradient, quality of life increases tremendously, patients have better functional capacity and exceptional quality of life, comparable to a successful surgical intervention. There are few pharmacological interventions that produce this kind of response so quickly in patients’ lives.
This is interesting because the figure says almost nothing, but it asks: if I follow the patient over time, how often do I need to change dose? Is this drug manageable, or do I run into huge problems? Well, the violet color tells you that patients essentially never change dose. So the drug is very manageable.
It requires monitoring, which is dictated by regulation and rightly so: every 3 months after titration, now every 6 months. It demands a bit more work from the clinician because titration must be closely controlled, but it is very rare to need a dose change.
I bring another case: a 64-year-old with family history, repeated surgery, hypertensive, on nadolol. He had a family history; we followed his father too with Franco. This is similar: baseline shows large left atrium, SAM, midsystolic closure of the aorta, ECG…
At 16 weeks of therapy the patient felt much better – no dyspnea, no angina – but this happened. This is the complication we can see with this drug. It is a negative inotrope and can cause, in some cases (less than 3% in real world, up to 7% in studies), a drastic drop in systolic function with abolition of SAM – clearly not desirable.
This is something we don’t want to see. Per protocol, when ejection fraction drops below 50% (I’d say even 55%), we must stop the drug for 4 weeks and then restart at a lower dose. This rarely happens below 40% – almost never.
Below 50%, it’s a bit more frequent, but almost never leads to hospitalization or heart failure. Sometimes patients complain of fatigue, asthenia, or a bit more dyspnea, but compared to their obstructive state they are still better. All manageable on an outpatient basis, with very rare exceptions. We have never had to hospitalize a patient.
neither with Mavacamten nor Aficamten for reasons related to dysfunction. Sometimes we had to do washout. This same patient after several years – now three and a half years – look at the tracing: impressively normalized, cavity increased, SAM gone, patient well, back to sports.
He had abandoned sports, but was athletic. This remodeling in terms of cavity is something to look for and quantify because it’s important – we usually don’t do that in diseases with preserved systolic function. The other important thing is strain.
One might expect strain to worsen with a negative inotrope, but by increasing cavity and improving diastole, the heart becomes more deformable. A tetanic, constricted heart deforms much less; it is a heart that opens up.
It is more prone to deformation. This is from a small cohort in Florence, but there’s a larger study from the Cleveland Clinic from the VALOR study showing diffuse improvement in GLS – still not completely normal, but definitely better. Look at this parameter, the peak systolic dispersion: severely abnormal in patients with obstruction, with contraction anisotropy over time,
electromechanical dispersion is markedly reduced, and QT dispersion also decreases. Perhaps Roberto Rordoff will be interested in this, because a reduction in electromechanical dispersion may also mean a reduction in arrhythmic risk, at least we hope…
Clearly, we don’t yet have data on actual arrhythmic risk reduction – very difficult to collect – so we can’t say it has a direct impact on prognosis, but it’s a nice finding. With surgery you wouldn’t have this; you’d likely get left bundle branch block, which wouldn’t lead to this type of ventricular efficiency. Remodeling is also seen on MRI, though this is a small substudy with limited numbers.
We know that myocardial mass decreases by about 7%, both due to actual mass loss and perhaps because calculation changes with ventricular remodeling. Wall thickness also decreases, probably due to improved relaxation rather than mass loss.
We know the left atrium remodels – expected since we abolished obstruction and mitral regurgitation – but it remodels less than we would like, especially in patients with atrial fibrillation because of significant atrial fibrosis. This is what we want to avoid in young class II patients who are not surgical candidates but we don’t want them to develop atrial fibrillation.
Intervening early on an atrium that is still compliant and capable of reverse remodeling is crucial because later we can’t achieve it. We’ve seen this also with surgery.
The last case I bring is interesting. I thank Fabio Vagnarelli and Carlo Lofiego, excellent echocardiographers in Ancona. I’m starting to get real-world data from compassionate use across Italy. This is a beautiful case: a 27-year-old patient, very symptomatic, essentially in class III.
Despite metoprolol that couldn’t be titrated higher due to hypotension. The echo shows severely hypertrophic septum, and also an initial apical aneurysm with mid-ventricular obliteration – mid-ventricular obstruction.
More images of the same case: typical very severe telesystolic gradients, also at the outflow. So it’s a patient with double obstruction. Otherwise it wouldn’t be on-label yet, because mid-ventricular obstruction is not an indication for Mavacamten until Odyssey is positive. But in this case both were present. This is the same patient.
After 16 weeks, the patient went from 5 to 10 mg of Mavacamten. See the drop in proBNP – we see this in almost all responders. The ECG also normalizes. Look at the cavity size before and after – systolic function preserved, but cavity very different at the mid-ventricular level.
Again, it takes little to abolish obstruction. This patient would have needed an extremely complex surgical intervention, but here we see resolution of mid-ventricular obstruction and hopefully a halt in aneurysm progression. Pre- and post-gradients: mitral gradients gone, mid-ventricular gradients no longer significant.
Diastole improves. An interesting case because a surgical solution for such a patient would have been extremely complex. There are also non-responders – not all cases respond. For example, a patient we treated in Florence…
who, as you see, still has SAM on therapy, a very hypokinetic septum, high gradient despite Mavacamten. Perhaps the patient started with suboptimal function, which could be one reason…
The septum was already hypokinetic at baseline, and the SAM likely persists because the mitral valve is severely altered, as Franco Cecchi said earlier. This patient needs surgery. So we don’t discard the surgeon; we value him, because there’s an important increase in referrals for this pathology, and the surgeon always gets his share of work.
Side effects exist but are modest. Dizziness is more frequent, and systolic dysfunction as mentioned. Also important to remember…
Since this drug is metabolized by CYP2C19, the same cytochrome as clopidogrel, some attention to interactions is needed, but it’s rare – under 2% in the real world. We still have many questions: additional indications, ongoing pediatric studies (two: one with Mavacamten, one with Aficamten), non-obstructive patients, potential extension to other diseases like certain forms of HFPEF – we have preliminary data showing response – and the issue of pregnancy, where these drugs cannot be used, and the cost, which remains a problem. With this, I thank you.
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