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Autore/Autori: Andrea Di Lenarda
Relazioni storiche – Congresso 2025
Il prof.Di Lenarda analizza i dati epidemiologici italiani relativi alla prescrizione nella pratica clinica dei quattro pilastri della terapia dello scompenso cardiaco, che deve essere una strategia strettamente personalizzata. Sebbene lo studio Bring-up mostri un’aderenza ottimale, con oltre il 50% dei pazienti con HFrEF in quadruplice terapia, l’implementazione nel mondo reale è significativamente inferiore. La velocità di adozione varia notevolmente tra le classi di farmaci, risultando rapida per gli SGLT2i, più lenta per gli ARNI che richiedono una titolazione. È cruciale introdurre da subito, già eventualmente alla dimissione o comuqne entro un mese, tutti e quattro i farmaci a basse dosi, per ottenere un rapido beneficio clinico. Successivamente la titolazione e “personalizzazione” della terapia è fondamentale, bilanciando tollerabilità, comorbidità e condizioni del paziente, specialmente in presenza di insufficienza renale, fattore che limita fortemente l’implementazione completa della terapia.
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| Tag | follow-up, funzione, gestione, irc, monitoraggio, prognosi, sacubitril valsartan, scompenso, sglt2i, vantaggio |
La presentazione analizza la strategia della terapia personalizzata nello scompenso cardiaco, confrontando i dati “ideali” del registro BRING-UP (dove oltre l’80% dei pazienti con HFrEF riceve i quattro pilastri farmacologici e oltre il 50% la quadruplice terapia con ARNI) con il “mondo reale”, rappresentato dal registro regionale del Friuli Venezia Giulia. Qui i tassi di prescrizione sono inferiori (es. ARNI al 30%, SGLT2 in rapida crescita), influenzati da un denominatore più eterogeneo e complesso, che include pazienti non transitati da una cardiologia. Il passaggio attraverso uno specialista cardiologo aumenta significativamente l’implementazione terapeutica.
La politerapia è sia una barriera all’implementazione (perché i quattro farmaci di base costituiscono già una politerapia) sia una conseguenza della terapia stessa. La gestione richiede prioritizzazione dei trattamenti, approccio multidisciplinare, monitoraggio nel follow-up, titolazione personalizzata e, in casi selezionati, deprescribing. I pazienti che raggiungono la quadruplice terapia sono più giovani, più frequentemente maschi e diabetici, con minore severità di malattia renale. La malattia renale cronica rappresenta un ostacolo importante: nei pazienti con CKD, l’implementazione di ARNI e antialdosteronici è molto inferiore rispetto a chi ha funzione renale conservata, mentre per gli SGLT2 il gap è minore, grazie ai noti effetti nefroprotettivi.
Non esiste una sequenza fissa di introduzione dei quattro pilastri; la scelta va personalizzata in base a pressione arteriosa, frequenza cardiaca, potassio e funzione renale. La strategia più efficace è iniziare tutti e quattro i farmaci a basso dosaggio e poi titolare in parallelo, sfruttando il “gioco di squadra” (SGLT2 facilitano l’introduzione degli altri farmaci grazie agli effetti su rene, potassio e all’assenza di ipotensione). La rapidità di introduzione è essenziale, poiché il beneficio sugli endpoint hard è precoce. L’American College of Cardiology ha recentemente proposto l’ARNI come possibile prima linea nell’HFrEF, superando le limitazioni del run-in del trial PARADIGM.
Un progetto educativo in corso, guidato da Michele e Mauro, valorizza il ruolo degli infermieri nella titolazione della terapia in collaborazione con il cardiologo, con il supporto della telemedicina. Questo approccio supera alcune remore legali e rappresenta un avanzamento per la professione infermieristica.
Nei pazienti con HFrEF/HFimpEF seguiti in ambito cardiologico, la prescrizione dei quattro pilastri è elevata. L’inizio deve essere rapido e la titolazione personalizzata. I pazienti non trattati con i quattro pilastri sono più anziani, multimorbidi, con malattia renale e non seguiti in ambito cardiologico. Una collaborazione multidisciplinare e multiprofessionale è essenziale per la gestione ottimale.
The presentation analyses the strategy of personalised therapy in heart failure, comparing “ideal” data from the BRING-UP registry (where >80% of HFrEF patients receive the four pillar drugs and >50% receive quadruple therapy including ARNI) with the “real world”, represented by the Friuli Venezia Giulia regional registry. Here prescription rates are lower (e.g., ARNI 30%, SGLT2 growing rapidly), influenced by a more heterogeneous and complex denominator, including patients not referred to cardiology. Seeing a cardiologist significantly increases therapy implementation.
Polypharmacy is both a barrier to implementation (the four drugs already constitute polypharmacy) and a consequence of the therapy itself. Management requires treatment prioritisation, a multidisciplinary approach, follow-up monitoring, personalised titration, and, in selected cases, deprescribing. Patients achieving quadruple therapy are younger, more frequently male and diabetic, and have less severe CKD. CKD poses a major barrier: ARNI and MRA implementation is much lower in CKD patients, whereas the gap for SGLT2 is smaller due to their nephroprotective effects.
There is no fixed sequence for introducing the four pillars; the choice must be personalised according to blood pressure, heart rate, potassium, and renal function. The most effective strategy is to start all four drugs at low doses and titrate in parallel, exploiting the “team play” effect (SGLT2 facilitate the introduction of other drugs thanks to their renal, potassium, and blood-pressure-neutral effects). Rapid introduction is essential, as the benefit on hard endpoints is early. The American College of Cardiology has recently proposed ARNI as a potential first-line agent in HFrEF, overcoming the PARADIGM run-in limitations.
An ongoing educational project, led by colleagues, enhances the role of nurses in therapy titration in collaboration with cardiologists, supported by telemedicine. This approach overcomes some legal concerns and represents an advancement for the nursing profession.
In HFrEF/HFimpEF patients followed in cardiology settings, prescription of the four pillars is high. Initiation must be rapid and titration personalised. Patients not receiving the four pillars are older, multimorbid, with CKD, and not followed in cardiology. Multidisciplinary and multiprofessional collaboration is essential for optimal management.
Andrea Di Lenarda ci dimostrerà come la terapia dello scompenso cardiaco non sia una mera prescrizione di farmaci, ma una vera e propria strategia. La personalizzazione della terapia non è un elemento di moda, ma una priorità in questa categoria di pazienti. Grazie a Leonardo dell’invito, a tutti gli organizzatori e moderatori.
Questi sono i tre punti di oggi. Partiamo dalla bella esperienza che Leonardo Fabrizio Liva e il direttivo dell’AMCO attuale hanno organizzato in questi ultimi 12 mesi.
187 strutture di alto livello hanno raccolto i dati di 5200 pazienti, coinvolgendo molti ricercatori AMCO. Sono stati arruolati due terzi di pazienti con scompenso cronico e un terzo con scompenso acuto, dimostrando un dato particolarmente positivo, forse più positivo di quanto ci si aspettasse. Non so se c’è un problema di continuità o consecutività dell’arruolamento. Certamente è una modalità di lavoro che possediamo; poi il mondo reale, come vedremo, è un’altra cosa. Questi dati sono splendidi e sono praticamente la traduzione ottimale delle linee guida.
Linee guida ESC sui quattro pilastri dello scompenso cardiaco nell’EFREF: più dell’80%, quasi 90%, oltre il 90% per i beta-bloccanti di trattamento di utilizzo dei quattro pilastri nei pazienti con frazione di eiezione sotto il 40%. Portando alla combinazione, oltre il 50% e oltre il 60% dei pazienti in quadruplice terapia. Oltre il 50-56% dei pazienti in quadruplice terapia includendo gli ARNI: questa credo sia la massima espressione possibile dell’implementazione della terapia dello scompenso nell’EFREF. L’improved è praticamente uguale, c’è un po’ meno forse di ARNI perché vengono da una storia più vecchia, essendo improved, hanno avuto tempo di migliorare, ma i dati sono comunque molto buoni.
Se andiamo nel mondo reale, la situazione cambia. Il problema del mondo reale è il denominatore, cioè la popolazione a cui ci riferiamo, su cui andiamo a calcolare quello che noi stiamo facendo. Il denominatore è molto più ampio, molto più eterogeneo e molto più complesso di quello che è la popolazione che vediamo nelle cardiologie. In Friuli Venezia Giulia stiamo cercando, con grande difficoltà per le solite questioni di privacy, di portare avanti un programma regionale di reti cliniche, chiamate Reti Cliniche dei Pari a Patologie. Io coordino quella dello scompenso cardiaco insieme alla dottoressa Lardieri, e stiamo portando avanti, con difficoltà per la privacy, un monitoraggio sistematico continuo degli indicatori, tra cui ovviamente la terapia, nei pazienti con fenotipi diversi di scompenso cardiaco, per dare alle diverse aziende e cardiologie informazioni utili per piani di miglioramento e quindi per il miglioramento delle cure dei nostri pazienti. All’interno di questo sfruttiamo i dati dell’osservatorio cardiovascolare di Trieste.
Questi sono i dati del 2023 regionali. EFREF: 73% RASI, 81% beta-bloccanti, 55% anti-aldosteronici, 45-47% SGLT2. Non sono malissimo. Sono dati certamente molto peggiori di quelli dello studio Bring Up, ma il denominatore, ripeto, è un denominatore di gente che magari non è passata in nessun modo attraverso una cardiologia, perché seguita da altri colleghi bravissimi, ma hanno caratteristiche diverse per non arrivare a una cardiologia, giusto o sbagliato che sia, e quindi il trattamento ne risente.
Questo è l’andamento negli anni dell’implementazione dell’ARNI. Pazienti totali EFREF si arriva al 30%. Guardate la chiarezza dell’incremento, ma anche la lentezza: siamo arrivati al 30% in sei anni. Guardate l’esplosione degli SGLT2 nel 2022, che in un anno ha superato quello che avevamo fatto in sei anni per gli ARNI. Ovviamente non è un confronto tra farmaci, ma tra tipi di molecole: una che richiede una titolazione e 3-4 visite, l’altra no; una che impatta su variabili biologiche come la pressione arteriosa in termini importanti (ed è questo uno dei motivi della sua efficacia), l’altra no, perché ha meccanismi completamente diversi, come abbiamo sentito da Michele. Il comportamento dei cardiologi è risultato molto diverso.
Gli ARNI, quando incrociano un cardiologo, passano dal 30% al 40%. Gli SGLT2 erano al 40% e quando si passa da un cardiologo diventano 54%. Questo non vuol dire che i cardiologi sono più bravi, ma che i pazienti che incrociano un cardiologo sono diversi. Un modello organizzativo diverso, fatto per curare questi pazienti, non c’è dubbio. Però certamente sono pazienti diversi quelli che incrociano un cardiologo rispetto a quelli che non lo incrociano.
Se andiamo a guardare un altro modo di vedere la stessa cosa, un paziente che era già in SGLT2 per esempio perché diabetico, in quei pazienti l’ARNI arriva al 57%. C’è un effetto di trascinamento in chi è già entrato in questo meccanismo di implementazione della terapia. Nei pazienti che sono in ARNI, l’arrivo dell’SGLT2 è stata un’esplosione, perché sono finiti tutti in SGLT2, anche perché era facile l’implementazione rispetto a dover fare quattro visite per implementare l’ARNI. Chi ha già due successo di due, magari si accontenta prima.
Queste sono la triplice terapia e la quadruplice terapia. I numeri sono sostanzialmente diversi da quelli dello studio Bring Up, ma abbiamo visto i motivi: il denominatore è completamente diverso. Se arriva al 37% (triplice) quando là era oltre il 50-55-60%, la quadruplice intorno al 55-69%. Sta di fatto che ogni anno aumenta un po’, è aumentato molto. Grazie a Dio, negli ultimi anni anche l’antialdosteronico, che era la cenerentola dei quattro pilastri, adesso stiamo riuscendo a utilizzarlo, anche grazie ai chelanti, a superare le difficoltà legate a rene e potassio.
Questo bel lavoro di Davide Stolfo, che lavorava a Trieste fino all’altro giorno, adesso è a Udine, bravissima persona, riprende il problema della politerapia. Se pensate, la politerapia è considerata una barriera all’implementazione dei quattro farmaci per lo scompenso cardiaco, ma è lei stessa causa della politerapia: se ne abbiamo già quattro, la politerapia è da cinque in su; basta metterci il diuretico e siamo già a cinque. Quindi è causa essa stessa della politerapia ed è una barriera all’implementazione dei farmaci. A parte questo giochettino, per dire che non è solo il numero di farmaci, ma l’appropriatezza e la qualità della terapia che viene messa in campo.
La gestione della politerapia nello scompenso cardiaco riguarda l’attenzione alla qualità della vita dei pazienti, sicuramente alla prognosi, alla possibilità di aderire a una terapia molto complessa, di tollerarla, e alla sicurezza per le interazioni farmaco-farmaco. Che vuol dire, nella fase di processo e analisi, la prioritarizzazione di farmaci importanti per l’aumento dell’aspettativa di vita o della qualità di vita, una gestione multidisciplinare della terapia. Ormai questi pazienti sono tutti multimorbidi e vanno gestiti insieme con gli altri specialisti. La possibilità di monitorare i pazienti nel follow up, anche per titolare farmaci. L’intervento educativo di responsabilizzazione e informazione da parte del personale infermieristico al paziente, la possibilità di una semplificazione dei trattamenti, la revisione critica ed eventualmente de-prescribing (cosa difficilissima) per la parte dei trattamenti non dello scompenso cardiaco, è un’individualizzazione del trattamento, del rapporto rischio-beneficio di ogni intervento che facciamo.
Allora abbiamo da un lato la possibilità di utilizzare farmaci che abbiamo nel nostro armamentario anche per controllare patologie associate con comorbidità: il beta-bloccante va bene anche per la cardiopatia ischemica, fibrillazione, ipertensione; i RASI per l’ipertensione, il diabete, la malattia renale; l’SGLT2 per la malattia renale. Potete immaginare, il gioco di coprire le varie comorbidità dei pazienti con i farmaci che abbiamo a disposizione. Ma dall’altra parte c’è una competizione terapeutica, perché gli stessi farmaci che fanno bene per certe cose possono non fare bene o non andare bene in altre situazioni. Certo non è l’età una controindicazione, ma quando si comincia a prendere pazienti di età molto avanzata o fragili o alla fine della vita o con comorbidità importanti, la gestione di queste terapie può essere effettivamente complicata e può essere difficile da implementare.
L’obiettivo finale è l’identificazione del miglior rapporto rischio-beneficio tra ottimizzazione della terapia, sicurezza, tollerabilità, aderenza, qualità della vita e aspettative del paziente rispetto alla sua vita. Abbiamo dei pazienti molto anziani verso la fine della loro vita in cui la loro aspettativa non è l’ottimizzazione della terapia ma la semplificazione del percorso e il deprescribing.
Questi sono dallo stesso osservatorio di prima, diviso per i quattro pilastri (uno, due, tre, quattro). Ovviamente chi ha quattro pilastri potrebbe aver avuto la fortuna di incontrare un cardiologo, ma è un paziente diverso per arrivare ai quattro pilastri. È più giovane, più maschio (in senso di gender), più frequentemente diabetico, meno frequentemente malato severamente a livello renale. È più comorbido e ha incrociato più volte un cardiologo. E qui era quello che mostrava Michele; non mi soffermo, ma è veramente importante andare a cercare queste percentuali. Sono percentuali tra i pazienti con scompenso cardiaco del Friuli Venezia Giulia, come si distribuiscono in queste caselle.
Questo è un aspetto molto importante perché, avendo a disposizione dei farmaci molto protettivi a livello renale (sia sul GFR che sulla proteinuria), riconoscere i pazienti a maggior rischio è impattante anche mentalmente, come il riconoscere e calcolare bene il rischio del paziente a rischio aterosclerotico. Il primo punto è un riconoscimento attento della categoria di rischio fino a rischio estremo, per poi essere conseguenti nell’approccio terapeutico. Guardate la probabilità di ospedalizzazioni per scompenso cardiaco: questa è una fotografia, non è nulla di multivariato. La probabilità di essere ricoverati per scompenso cardiaco in base alla classe K-Digo o di ospedalizzazioni cardiovascolari mettendo insieme GFR e proteinuria. Questa è una cosa che i cardiologi devono assolutamente imparare a conoscere, stanno imparando, probabilmente hanno imparato.
Questo è un bel lavoro recentemente uscito in inglese, bello anche dal punto di vista metodologico, perché è uno dei primi lavori che cerca di mettere insieme tutti i fascicoli sanitari elettronici di un paese. Sembra che l’abbiano fatto; a noi mai più, non prima della mia pensione, dopo non lo so, nei prossimi cinque anni non lo vedo neanche lontanamente. Guardate i colori: arnia, arancione. Chi non ha malattia renale arriva al 47% di implementazione (più o meno la stessa percentuale di prima), chi invece ha malattia renale 19%. Antialdosteronici arriva al 73% in chi non ha malattia renale (questo è l’EFREF) e al 46% in chi ha malattia renale. SGLT2 arriva al 73% in chi non ha malattia renale e un po’ meno, ma di più rispetto agli altri, 54% in chi ha malattia renale. Notate gli effetti positivi dell’SGLT2 nella malattia renale. La malattia renale pesa moltissimo anche sulla nostra possibilità e convinzione di poter implementare i quattro pilastri dello scompenso cardiaco.
Allora, andando verso la fine, un paziente nuovo o un paziente con worsening heart failure, con una terapia dettata da linee guida incompleta, può sicuramente implementare in qualsiasi momento gli SGLT2, se con aggiustamenti diuretici, e poi entrare in una personalizzazione del percorso, con attenzione a pressione, rene, frequenza, potassio, costi in certi paesi. Una personalizzazione dello switch eventualmente all’ARNI, in base alle varie caratteristiche.
Con un’attenzione al dosaggio, in base alle caratteristiche, è meglio avere tutti i quattro farmaci a bordo, anche a basso dosaggio, e poi implementare in maniera personalizzata, piuttosto che uno schema di una volta: iniziare un farmaco, titolarlo al massimo, e poi trovarsi nel pantano per non sapere più come muoversi. Facendo gioco di squadra, perché sappiamo che gli SGLT2 sul rene, sul potassio, sul fatto che non muovono la pressione, aiutano l’implementazione degli altri farmaci. Un pochino anche l’ARNI, non certo sulla pressione, ma per esempio sul potassio, rispetto al sartano, ha un effetto favorevole. In questo gioco di squadra, nel singolo paziente riusciamo, muovendoci con un po’ di furbizia e cultura, a far tollerare il meglio possibile, più velocemente possibile, questi farmaci, idealmente entro 30 giorni anche a basso dosaggio, perché l’effetto di questi farmaci sugli endpoint hard è rapido. Perdere mesi significa perdere eventi, perdere vite o ospedalizzazioni.
Si è spinto l’American College a dire una cosa che dal punto di vista farmacologico è risultata abbastanza evidente dai trial, anche Michele l’ha scritto in un bel lavoro, sull’effetto dell’ARNI sul de novo. Il problema è che il trial Paradigm aveva una fase di run-in che testava la tollerabilità, trasmettendo automaticamente quel metodo; alla fine il de novo è uscito dal piano terapeutico, ma abbiamo tutti gli elementi per dire che, con la giusta attenzione a pressione, elettroliti, funzione renale e angioedema, l’ARNI deve essere prima o poi, speriamo prima, ed è abilitato a una prescrizione come prima linea per quanto riguarda l’EFREF.
Subito dopo, si va a una titolazione personalizzata in base al paziente, alla sua frequenza, al suo rene, al suo potassio, alla sua pressione, con una revisione della situazione nelle settimane successive. È difficile dal punto di vista organizzativo, perché siamo pieni di cose da fare e sempre in carenza di personale, ma che dobbiamo attuare? Dobbiamo applicare una sequenza specifica e fissa? Assolutamente no, l’ho anticipato prima. Va personalizzata sul singolo paziente? Non credo, soprattutto considerando che l’effetto è indipendente da cosa hai già a bordo; è difficile immaginare una diversa efficacia con una diversa sequenza. Qui statisticamente viene, ma è difficile che questa sia una regola fissa. È molto più logico pensare che i fattori determinanti siano i tempi di introduzione, che possono cambiare in base a come utilizzi la possibilità di inizio simultaneo. Alcune cose vanno meglio, altre peggio. La rapidità della titolazione: è chiaro che l’SGLT2 arrivi subito alla fine perché non serve titolazione, molto più lento per l’ARNI. E la tollerabilità, come abbiamo visto prima, il gioco di squadra.
Questa è una diapositiva che ho rubato a Michele e a Mauro sulla possibilità di implementare un progetto che loro hanno messo su, a cui abbiamo partecipato e uscirà un lavoro fra poco, molto bello, educativo per il personale infermieristico, di titolazione della terapia in collaborazione stretta tra cardiologi e infermieri, anche con l’utilizzo della telemedicina. A me pare un bel avanzamento per la professione infermieristica che supera, per come è presentato, quelle remore anche di tipo legali che hanno rallentato questo processo fino adesso.
Questi sono i risultati della titolazione attuale. Certamente questi sono ideali, perché sempre le cardiologie Bring Up nel mondo reale; questi risultati non so se mai potranno essere raggiunti. Ho finito.
Prescrizione elevata dei quattro pilastri nell’EFREF o improved, limitatamente all’ambito cardiologico. Sono pazienti selezionati, ambulatori dedicati, accessi ai piani terapeutici. L’inizio deve essere rapido perché è rapido l’effetto. La titolazione va personalizzata. I pazienti non trattati con i quattro pilastri sono più anziani, multimorbidi, spesso con malattia renale e non seguiti in ambito cardiologico. Una collaborazione multidisciplinare e multiprofessionale, in particolare con gli infermieri e con gli altri specialisti, è necessaria nella gestione del paziente multimorbido e per la titolazione della terapia. Grazie.
Andrea Di Lenarda will show us that heart failure therapy is not a mere prescription of drugs, but a true strategy. Personalization of therapy is not a trendy element, but a real priority in this patient category. Thanks to Leonardo for the invitation, to all organizers and moderators.
These are today’s three points. Let’s start with the beautiful experience that Leonardo Fabrizio Liva and the current AMCO board have organized over the last 12 months.
187 high-level structures collected data from 5200 patients, involving many AMCO researchers. Two-thirds of patients with chronic heart failure and one-third with acute heart failure were enrolled, showing a particularly positive result, perhaps more positive than expected. I don’t know if there is a continuity or consecutiveness issue in enrollment. Certainly it is a work method we possess; then the real world, as we will see, is another matter. These data are splendid and practically the optimal translation of the guidelines.
ESC guidelines on the four pillars of heart failure in HFrEF: more than 80%, almost 90%, over 90% for beta-blockers in the use of the four pillars in patients with ejection fraction below 40%. Moving to combination, over 50% and over 60% of patients on quadruple therapy. Over 50-56% of patients on quadruple therapy including ARNI: this I believe is the maximum possible expression of implementation of heart failure therapy in HFrEF. The improved is practically the same, perhaps a bit less ARNI because they come from an older history, being improved, they had time to improve, but the data are still very good.
If we go to the real world, the situation changes. The problem of the real world is the denominator, i.e., the population we refer to, on which we calculate what we are doing. The denominator is much larger, much more heterogeneous, and much more complex than the population we see in cardiology clinics. In Friuli Venezia Giulia, with great difficulty due to the usual privacy issues, we are trying to carry out a regional clinical network program, called Reti Cliniche dei Pari a Patologie. I coordinate the heart failure network together with Dr. Lardieri, and we are pushing forward, despite privacy difficulties, a continuous systematic monitoring of indicators, including therapy, in patients with different heart failure phenotypes, to provide useful information to different hospitals and cardiology units for improvement plans and thus for improving patient care. Within this, we use data from the Trieste cardiovascular observatory.
These are the 2023 regional data. HFrEF: 73% RASI, 81% beta-blockers, 55% mineralocorticoid receptor antagonists, 45-47% SGLT2. Not bad. These data are certainly much worse than those from the Bring Up study, but the denominator, I repeat, is a denominator of people who may never have passed through a cardiology clinic, because they are followed by other excellent colleagues, but have different characteristics for not reaching a cardiology clinic, right or wrong, and therefore the treatment suffers.
This is the trend over the years of ARNI implementation. Total HFrEF patients reach 30%. Look at the clarity of the increase, but also the slowness: we reached 30% in six years. Look at the explosion of SGLT2 in 2022, which in one year surpassed what we had done in six years for ARNI. Obviously it is not a comparison between drugs, but between types of molecules: one that requires uptitration and 3-4 visits, the other not; one that impacts biological variables like blood pressure significantly (and this is one reason for its efficacy), the other not, because it has completely different mechanisms, as we heard from Michele. The behavior of cardiologists turned out to be very different.
ARNI, when they encounter a cardiologist, go from 30% to 40%. SGLT2 were at 40% and when they go through a cardiologist they become 54%. This does not mean cardiologists are better, but that patients who see a cardiologist are different. A different organizational model, designed to treat these patients, no doubt. But certainly patients who see a cardiologist are different from those who do not.
If we look at another way of seeing the same thing, a patient who was already on SGLT2 for example because diabetic, in those patients ARNI reaches 57%. There is a carryover effect in those already entered into this mechanism of therapy implementation. In patients on ARNI, the arrival of SGLT2 was an explosion, because they all ended up on SGLT2, also because implementation was easy compared to having to do four visits to implement ARNI. Someone who already has two successes maybe settles for less first.
These are triple therapy and quadruple therapy. The numbers are substantially different from those of the Bring Up study, but we have seen the reasons: the denominator is completely different. Triple therapy reaches 37% when there it was over 50-55-60%, quadruple around 55-69%. The fact is that each year it increases a bit, it has increased a lot. Thank God, in recent years even the mineralocorticoid receptor antagonist, which was the Cinderella of the four pillars, we are now managing to use it, also thanks to potassium binders, to overcome difficulties related to kidney and potassium.
This nice work by Davide Stolfo, who worked in Trieste until the other day, now in Udine, a very good person, addresses the problem of polytherapy. If you think about it, polytherapy is considered a barrier to the implementation of the four drugs for heart failure, but it itself is a cause of polytherapy: if we already have four, polytherapy starts at five; just add a diuretic and we are already at five. So it is both a cause of polytherapy and a barrier to drug implementation. Apart from this little game, to say that it is not just the number of drugs, but the appropriateness and quality of the therapy that is put in place.
Management of polytherapy in heart failure concerns attention to patients’ quality of life, certainly to prognosis, to the ability to adhere to and tolerate a very complex therapy, and to safety for drug-drug interactions. In the process and analysis phase, this means prioritizing important drugs for increasing life expectancy or quality of life, a multidisciplinary management of therapy. By now these patients are all multimorbid and must be managed together with other specialists. The possibility of monitoring patients in follow-up, also for drug titration. Educational intervention for patient empowerment and information by nursing staff, the possibility of treatment simplification, critical review and possibly deprescribing (very difficult) for non-heart failure treatments, is an individualization of treatment, of the risk-benefit ratio of every intervention we make.
So on one hand we have the possibility of using drugs we have in our armamentarium also to control associated comorbidities: beta-blockers are also good for ischemic heart disease, atrial fibrillation, hypertension; RASI for hypertension, diabetes, renal disease; SGLT2 for renal disease. You can imagine, the game of covering patients’ various comorbidities with the drugs we have available. But on the other hand there is therapeutic competition, because the same drugs that are good for some things may not be good or may not work in other situations. Certainly age is not a contraindication, but when we start dealing with very elderly or frail patients, or at the end of life, or with significant comorbidities, the management of these therapies can actually be complicated and difficult to implement.
The final objective is the identification of the best risk-benefit ratio between therapy optimization, safety, tolerability, adherence, quality of life, and patient expectations regarding their life. We have very elderly patients nearing the end of their life whose expectation is not therapy optimization but simplification of the pathway and deprescribing.
These are from the same observatory as before, divided by the four pillars (one, two, three, four). Obviously those on four pillars may have been fortunate enough to see a cardiologist, but they are a different patient to arrive at four pillars. They are younger, more male (in terms of gender), more frequently diabetic, less frequently severely renal impaired. They are more comorbid and have seen a cardiologist multiple times. And this is what Michele was showing; I won’t dwell on it, but it is really important to look for these percentages. They are percentages among heart failure patients in Friuli Venezia Giulia, how they are distributed in these boxes.
This is a very important aspect because, having drugs that are very renal protective (both on GFR and proteinuria), recognizing patients at higher risk is impactful also mentally, like recognizing and properly calculating the risk of an atherosclerotic risk patient. The first point is a careful recognition of the risk category up to extreme risk, to then be consistent in the therapeutic approach. Look at the probability of hospitalizations for heart failure: this is a snapshot, not multivariate. The probability of being hospitalized for heart failure based on KDIGO class or cardiovascular hospitalizations combining GFR and proteinuria. This is something that cardiologists absolutely must learn, they are learning, probably have learned.
This is a nice paper recently published in English, nice also from a methodological point of view, because it is one of the first works trying to put together all electronic health records of a country. It seems they did it; for us never, not before my retirement, after retirement I don’t know, in the next five years I don’t even see it remotely. Look at the colors: ARNI, orange. Those without renal disease reach 47% implementation (about the same percentage as before), those with renal disease 19%. Mineralocorticoid receptor antagonists reach 73% in those without renal disease (this is HFrEF) and 46% in those with renal disease. SGLT2 reaches 73% in those without renal disease and a bit less, but more than others, 54% in those with renal disease. Note the positive effects of SGLT2 in renal disease. Renal disease weighs heavily also on our ability and conviction to implement the four pillars of heart failure.
So, moving toward the end, a new patient or a patient with worsening heart failure, with guideline-directed therapy incomplete, can certainly implement SGLT2 at any time, with diuretic adjustments, and then enter a personalized pathway, with attention to blood pressure, kidney, heart rate, potassium, costs in some countries. A personalization of the switch eventually to ARNI, based on various characteristics.
With attention to dosing, based on characteristics, it is better to have all four drugs on board, even at low doses, and then implement in a personalized manner, rather than a once-standard scheme: start a drug, titrate to maximum, and then find oneself in a quagmire not knowing how to move. Using teamwork, because we know that SGLT2 on the kidney, on potassium, on the fact that they do not affect blood pressure, help the implementation of other drugs. A little bit also ARNI, not on blood pressure, but for example on potassium, compared to a sartan, it has a favorable effect. In this teamwork, in the individual patient, we manage, moving with some cleverness and culture, to make these drugs tolerated as well as possible, as quickly as possible, ideally within 30 days even at low doses, because the effect of these drugs on hard endpoints is rapid. Losing months means losing events, losing lives or hospitalizations.
The American College pushed to say something that from a pharmacological point of view was quite evident from the trials, and Michele also wrote it in a nice paper, on the effect of ARNI in de novo. The problem is that the Paradigm trial had a run-in phase that tested tolerability, automatically transmitting that method; in the end de novo came out of the therapeutic plan, but we have all elements to say that, with proper attention to blood pressure, electrolytes, renal function, and angioedema, ARNI must be sooner or later, hopefully sooner, and is enabled for first-line prescription for HFrEF.
Immediately after, one proceeds to a personalized titration based on the patient, their heart rate, kidney, potassium, blood pressure, with a review of the situation in the following weeks. It is difficult from an organizational point of view, because we are full of things to do and always short of staff, but what must we implement? Must we apply a specific, fixed sequence? Absolutely not, I anticipated that. Should it be personalized for the individual patient? I don’t think so, especially considering that the effect is independent of what you already have on board; it is difficult to imagine a different efficacy with a different sequence. Here it comes statistically, but it is hard for this to be a fixed rule. It is much more logical to think that the determining factors are the times of introduction, which can change based on how you use the possibility of simultaneous start. Some things go better, some worse. The speed of titration: it is clear that SGLT2 reaches the goal immediately because no titration is needed, much slower for ARNI. And tolerability, as we saw earlier, the teamwork.
This is a slide I stole from Michele and Mauro on the possibility of implementing a project that they set up, which we participated in and a paper will come out soon, very nice, educational for nursing staff, for drug titration in close collaboration between cardiologists and nurses, also using telemedicine. It seems to me a great advancement for the nursing profession that overcomes, as presented, those also legal hesitations that have slowed this process until now.
These are the results of current titration. Certainly these are ideal, because always the Bring Up cardiologies in the real world; I don’t know if these results can ever be achieved. I’m done.
High prescription of the four pillars in HFrEF or improved, limited to the cardiology setting. They are selected patients, dedicated clinics, access to therapeutic plans. Start must be rapid because the effect is rapid. Titration must be personalized. Patients not treated with the four pillars are older, multimorbid, often with renal disease and not followed in cardiology. A multidisciplinary and multiprofessional collaboration, particularly with nurses and other specialists, is necessary in the management of the multimorbid patient and for therapy titration. Thank you.
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