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Relazioni storiche – Congresso 2025
Il Dott. Milani, ci illustra l’algoritmo diagnostico delle amiloidosi, sottolineando che la corretta tipizzazione della proteina responsabile è fondamentale. Il primo passo è l’esclusione/identificazione delle componenti monoclonali nel siero e nelle urine. Se queste sono presenti, è mandatoria la diagnosi istologica con biopsia, spesso del grasso periombelicale. Se le componenti monoclonali sono assenti, si procede con la scintigrafia ossea e il test genetico per la transtiretina. La risonanza magnetica (RM) e i biomarker (NT ProBNP, Troponina) sono essenziali per la stratificazione del rischio e la prognosi.
| Autore | |
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| Anno | |
| Tag | amiloidosi, bnp, cardiomiopatia, clinica, diagnosi, eco, genetica, imaging, prognosi., rm |
Paolo Milani, ematologo del centro di Pavia, chiarisce che parlare genericamente di “amiloidosi cardiaca” non basta: esistono almeno 42 proteine amiloidogeniche, e la nomenclatura del 2023 definisce l’amiloidosi da TTR e AL come patologie sistemiche, in cui va sempre cercato l’interessamento d’organo. Oltre alle forme AL e ATTR, in Italia sono rilevanti anche l’amiloidosi AA (infiammatoria), l’amiloidosi da apolipoproteina A1 (endemica in alcune zone della Lombardia, come Bergamasca e Bresciano) e le forme da fibrinogeno. Elementi come il tunnel carpale (comune ma non patognomonico) o la macroglossia e la porpora periorbitaria (patognomoniche per AL ma rare, solo 10% dei casi) orientano ma non bastano. L’albuminuria e la sindrome nefrosica sono più tipiche dell’AL. La neuropatia periferica è comune a più forme.
Il punto centrale è la ricerca della componente monoclonale sierica e urinaria (immunoglobuline, catene leggere libere, immunofissazione). Se presente, il paziente va affidato all’ematologo e la diagnosi richiederà una biopsia per identificare e tipizzare il deposito. Ritardare questa valutazione anche di poche settimane può ridurre la sopravvivenza nell’AL. Solo se la componente monoclonale è assente, si può procedere con la scintigrafia con traccianti ossei. Non serve fare entrambe le prescrizioni in parallelo: sapere l’esito della ricerca monoclonale è prioritario.
Se la scintigrafia è negativa e non c’è componente monoclonale, il paziente potrebbe avere una rara forma variante di ATTR o un’altra amiloidosi. Se la scintigrafia mostra captazione cardiaca intensa (score 2-3), ma è presente una componente monoclonale, la scintigrafia non è diagnostica e serve comunque l’istologia. La genetica va fatta sempre, indipendentemente dall’età e dalla storia familiare, per identificare forme varianti di ATTR (importante per la prognosi familiare e per le scelte terapeutiche). L’amiloidosi da APOA1 va ricercata in Lombardia. Uno studio ha mostrato che cercando sistematicamente mutazioni in tutti i sospetti di amiloidosi cardiaca si trovano casi inattesi (es. APOA1) e forme varianti senza storia familiare.
Quando è necessaria la biopsia, l’agobiopsia del grasso periombelicale è il primo esame, minimamente invasivo. Va però sempre tipizzato il deposito: non basta dire “c’è amiloide”, occorre identificare la proteina. In Lombardia, solo due centri eseguono una tipizzazione validata (immunoistochimica con anticorpi non commerciali o microscopia elettronica); in alternativa, si può ricorrere a centri extra-regionali con tecniche di proteomica o laser capture microdissection. Solo con una tipizzazione certa si può scegliere la terapia specifica (diversa per AL e ATTR).
Nell’AL, la stratificazione con NT-proBNP e troponina identifica i pazienti ad altissimo rischio (>8500 ng/L di NT-proBNP). Anche lo strain può discriminare la prognosi nei pazienti in stadio avanzato. Nell’ATTR, la stratificazione si basa su NT-proBNP, velocità di filtrazione glomerulare e classe NYHA; un performance status ECOG semplice integra queste valutazioni. Il messaggio finale: la prima domanda è “c’è una componente monoclonale?”, cui si può rispondere in pochi giorni; da lì si dipana l’algoritmo verso la diagnosi non invasiva (scintigrafia + DNA) o verso la diagnosi bioptica con tipizzazione.
Paolo Milani, haematologist from Pavia, clarifies that speaking generically of “cardiac amyloidosis” is insufficient: at least 42 amyloidogenic proteins exist, and the 2023 nomenclature defines ATTR and AL amyloidosis as systemic diseases, where organ involvement must always be sought. In addition to AL and ATTR, other forms are relevant in Italy: AA amyloidosis (inflammatory), apolipoprotein A1 amyloidosis (endemic in some areas of Lombardy, such as Bergamo and Brescia), and fibrinogen amyloidosis. Elements such as carpal tunnel (common but not pathognomonic) or macroglossia and periorbital purpura (pathognomonic for AL but rare, only 10% of cases) guide suspicion but are not sufficient. Albuminuria and nephrotic syndrome are more typical of AL. Peripheral neuropathy is common to multiple forms.
The central point is the search for serum and urinary monoclonal components (immunoglobulins, free light chains, immunofixation). If present, the patient must be referred to the haematologist and the diagnosis will require a biopsy to identify and type the deposit. Delaying this evaluation by even a few weeks can reduce survival in AL. Only when the monoclonal component is absent can bone-tracer scintigraphy be performed. Prescribing both in parallel is not helpful: knowing the result of the monoclonal search takes priority.
If scintigraphy is negative and there is no monoclonal component, the patient may have a rare variant form of ATTR or another amyloidosis. If scintigraphy shows intense cardiac uptake (grade 2–3) but a monoclonal component is present, scintigraphy is not diagnostic and histology is still required. Genetic testing should always be performed, regardless of age and family history, to identify variant forms of ATTR (important for family prognosis and therapeutic choices). APOA1 amyloidosis should be sought in Lombardy. One study showed that systematically searching for mutations in all suspected cardiac amyloidosis cases found unexpected cases (e.g., APOA1) and variant forms without a family history.
When biopsy is necessary, peri-umbilical fat needle aspiration is the first, minimally invasive examination. However, the deposit must always be typed: it is not enough to say “there is amyloid”, the protein must be identified. In Lombardy, only two centres perform validated typing (immunohistochemistry with non-commercial antibodies or electron microscopy); alternatively, one can refer to extra-regional centres with proteomics or laser capture microdissection techniques. Only with certain typing can specific therapy (different for AL and ATTR) be chosen.
In AL, stratification with NT-proBNP and troponin identifies extremely high-risk patients (>8500 ng/L NT-proBNP). Strain can also discriminate prognosis in advanced-stage patients. In ATTR, stratification is based on NT-proBNP, glomerular filtration rate, and NYHA class; a simple ECOG performance status integrates these evaluations. The take-home message: the first question is “is there a monoclonal component?”, answerable in a few days; from there, the algorithm branches towards non-invasive diagnosis (scintigraphy + DNA) or towards biopsy-based diagnosis with typing.
Sempre di algoritmo diagnostico ci parlerà Paolo Milani, che è la colonna del centro per la diagnosi e cura dell’amiloidosi a Pavia, il nostro riferimento, un po’ tormentone per la richiesta di biopsie, ma va bene così: bisogna arrivare a una diagnosi certa e precisa. Paolo, parola a te. Bene, grazie Laura, grazie agli organizzatori per l’invito, è un vero piacere. Dico subito che non ho…
Queste le mie disclosure: subito, non sono un ecocardiografista, quindi non ci saranno immagini ecocardiografiche nella mia presentazione. Come ha citato benissimo prima Francesco, in realtà ricordiamoci che dobbiamo parlare delle amiloidosi. Non dobbiamo sempre focalizzarci su una sola forma, e anche solo l’uso del termine “amiloidosi cardiaca” alle volte non aiuta perché “il mio paziente ha l’amiloidosi cardiaca” va bene, ma come dire, il mio paziente si chiama amiloidosi cardiaca?
Mario, ma non so se è il signor Mario Rossi, Mario Bianchi, non ho idea. Ecco, da quelle informazioni ho davvero poche informazioni. E oggi sono 42 le proteine in grado di creare depositi di amiloide, creare patologie che, come è stato chiarito dalla nomenclatura dello scorso anno,
anche nella sua forma di cardiomiopatia da TTR e da amiloidosi AL, sono patologie sistemiche, quindi bisogna sempre cercare e studiare la presenza di altro interessamento d’organo. E questo è fondamentale per l’overlap che abbiamo nelle diverse forme. Qui sono un po’ rappresentate le principali (chiaramente non 42), quelle di interesse cardiologico, ma vediamo che non sono nemmeno solo l’amiloidosi da transtiretina e l’amiloidosi da catene leggere: già dobbiamo ricordare
ricordarci appunto le forme varianti.
che sono comunque importanti. L’Italia non è un paese endemico, non è un paese dove abbiamo una sola mutazione: abbiamo tante mutazioni diverse. Abbiamo poi l’amiloidosi da reattiva flogosicronica, l’amiloidosi AA, che era di grande interesse qualche anno fa ma oggi è meno rappresentata, ma può entrare in diagnostica differenziale. Poi forme ancora più rare, come l’amiloidosi da apolipoproteina A1, siamo dentro il palazzo della regione Lombardia, nella nostra regione abbiamo una
aria dove c’è
una sorta di endemia per questa forma, la zona della Bergamasca e del Bresciano. Quindi se i pazienti giungono ai vostri ambulatori da queste zone, una piccola red flag in più nel pensare che possano avere un’amiloidosi da apolipoproteina A1 può sorgere. Poi ci sono forme ancora più rare, come le forme da fibrinogeno. E anche il fatto di avere la presenza di altro interessamento d’organo in realtà può sì aiutarci, ma anche lì c’è tanto overlap nelle diverse forme. Queste le tre principali.
di cui sottolineo solo la presenza di tunnel carpale: ottima red flag per la forma da transtiretina, ma può esserci anche nell’amiloidosi da catene leggere, pertanto non è qualcosa di patognomonico. Può essere un po’ più patognomonico l’aspetto…
Alcuni aspetti legati all’amiloidosi da catene leggere che ben tutti magari ricordiamo: la porpora periorbitale, la macroglossia sono elementi patognomonici ma rari, ultra rari. Noi abbiamo 159 diagnosi l’anno, il 10% dei nostri pazienti con amiloidosi da catene leggere si presenta con macroglossia. Quindi se la andiamo a cercare, sì, la troviamo; se la troviamo, deve subito venirci in mano il telefono e chiamare il nostro ematologo, chiamare il nostro riferimento per l’amiloidosi da catene leggere.
Ma non aspettiamoci di trovarla frequentemente. Abbiamo l’associazione con elementi clinici, quali chiaramente l’albuminuria, gli aspetti renali della sindrome nefrosica: sono elementi più tipici della forma da amiloidosi da catene leggere. Tuttavia il nostro paziente potrebbe avere questo e avere un’altra comorbidità che si associa alla sua amiloidosi cardiaca.
La neuropatia periferica, sia nella sua componente autonomica che nella neuropatia periferica sensitivo-motoria, è presente anche nell’amiloidosi da catene leggere, ma c’è anche nelle altre forme di amiloidosi. Nell’amiloidosi da catene leggere, le catene leggere sono davvero gli effettori del danno tossico sulle…
sulle cellule miocardiche, sul tessuto colpito: non è solo la presenza del deposito che allarga e crea alterazione strutturale, ma c’è davvero una tossicità legata alla catena leggera. Questo l’abbiamo visto prima, gli elementi che fanno sospettare le red flags di cui ci ha parlato bene Francesco. E questo è quello che è stato: nel 2010 avevamo pochissime amiloidosi da transtiretina da noi, adesso anche da noi abbiamo davvero quasi…
il medesimo numero di diagnosi tra la forma AL e la forma da transtiretina. E questo è il punto di partenza. Questo è uno dei tanti algoritmi, ve ne sono tanti; Francesco ci ha fatto vedere quello della cosiddetta rete italiana amiloidosi cardiaca. Il punto centrale che deve essere chiaro è lo studio, la ricerca delle componenti monoclonali siero-urinarie, per escludere che il nostro paziente le abbia o tentare di identificarle.
Identificarle è il punto centrale perché se queste sono presenti, noi dovremo affidare il nostro paziente all’ematologo, avviare il paziente a un percorso che comprende la biopsia per poter eventualmente fare diagnosi di amiloidosi da catene leggere o, magari, da altre forme.
E questo è fondamentale perché identificarle subito, fare subito la prescrizione, dare queste indicazioni ci permette di guadagnare tempo; ritardare questo anche di solo poche settimane può ridurre la sopravvivenza dei nostri malati.
E di fatto, se noi non abbiamo componenti monoclonali, solo allora potremmo dire al nostro paziente di fare la scintigrafia. Quando, nei diversi eventi, incontro colleghi cardiologi, questi mi dicono: “Beh, ma io intanto do entrambe le prescrizioni”. Le linee guida ESC danno questa indicazione, benissimo, soprattutto se i tempi per eseguire una scintigrafia scheletrica sono brevi.
Ma se i tempi per una scintigrafia scheletrica sono lunghi, perché il paziente ha un tempo di attesa lungo, il punto chiave è escludere che il nostro paziente abbia una componente monoclonale o no, perché di per sé, qualunque sia il risultato della presenza di componenti monoclonali,
Se sono presenti, devo andare comunque a una diagnosi istologica, e l’esito di quella scintigrafia mi darà un’idea orientativa, ma non sarà quello che mi permetterà di fare la diagnosi. Ce l’ha già detto bene Francesco prima: possiamo avere pazienti con scintigrafia negativa – il cuore qui non si vede. Per un non medico nucleare come me è facile anche dire che questa è una scintigrafia negativa, ma di per sé dire che diagnosi ha questo malato è impossibile, perché potrebbe avere una rara forma di amiloidosi da transtiretina variante,
Potrebbe avere un’amiloidosi da catene leggere, potrebbe avere un’altra amiloidosi, o potrebbe non avere l’amiloidosi, ovviamente. Ma anche di per sé questa situazione – una situazione in cui il cuore è ben evidente, quindi dici: certo, uno score 2-3 Perugini, score intenso, elevato, chiamatelo come vi pare – ma se ho una componente monoclonale…
Se quel paziente ha una componente monoclonale, uno sbilanciamento del rapporto alla misurazione delle catene leggere libere e circolanti, di per sé di questa scintigrafia mi faccio poco: ha poca utilità. Mi orienta magari verso la forma della transtiretina, ma potrei avere un’amiloidosi da catene leggere, potrei avere anche qui forme varianti con questa situazione.
Forme varianti che devono essere cercate, cercate sempre. Questi sono messaggi molto facili che voglio cercare di dare: indipendentemente dalla storia familiare – a me può interessare, certamente indagare nella famiglia mi può orientare – ma se ho un paziente con una sospetta amiloidosi…
davanti con un sospetto di amiloidosi, la ricerca deve essere fatta in ogni caso, indipendentemente dall’età. A me non interessa che il mio malato abbia 89 anni: io ho fatto la genetica a un signore di 95 anni la settimana scorsa, perché questo signore ha dei figli, magari dei nipoti, dei pronipoti, per i quali questa informazione è davvero rilevante, rilevante anche per noi per decidere se andare o non andare a indagare tutta la famiglia, tutta la progenie.
Ed indipendentemente dall’esito della scintigrafia, l’abbiamo detto: qualunque sia l’esito, il paziente potrebbe avere una forma variante, pertanto devo fare questa ricerca. Quale ricerca? Sicuramente l’amiloidosi da transtiretina, è quella più rilevante, anche ai fini prescrittivi degli eventuali farmaci successivi.
Ma come detto, siamo in Lombardia: l’amiloidosi da apolipoproteina A1 noi la andiamo a cercare sempre, quindi questo è un suggerimento. Per le forme che magari hanno anche altro interessamento d’organo, va bene, magari lo lasciamo ai centri che si occupano solo di amiloidosi, ma cercare queste altre forme più rare può comunque essere di rilievo.
Proprio un lavoro di Roberta di qualche anno fa ci dimostrava che, andando a cercare a tappeto in tutti i pazienti con forme sospette di amiloidosi cardiaca, è stato possibile trovare dei casi – almeno un caso – di una forma del tutto inaspettata di apolipoproteina A1, e 41 casi di forme varianti che non avevano nessuna storia familiare precedente.
Pertanto questi sono gli elementi della diagnosi cosiddetta non invasiva, ma in tutti quei casi in cui c’è una componente monoclonale, abbiamo bisogno di una diagnosi istologica. Qual è il nostro approccio? L’approccio del nostro centro, ma che di per sé è l’approccio che possiamo avere anche in altri centri – dovremmo avere in tutti i centri che si occupano di amiloidosi – per giungere all’istologia: il primo esame utile è l’agobiopsia del grasso periombelicale o la biopsia chirurgica del grasso periombelicale, chiamate anche
biopsia surrogata, anche se è un termine che non mi piace molto, è una biopsia che ci permette di identificare il deposito. Poi dovremo tipizzare questo deposito, quindi passare subito al secondo punto: dire solo che è presente la birifrangenza verde mela – questa particolare colorazione del deposito – non è sufficiente, ma avremo bisogno della tipizzazione.
Quale biopsia? Come detto, questa non invasiva, così come non è invasiva la biopsia di una ghiandola salivare minore labiale, oppure la valutazione sulla biopsia osteomidollare. Il nostro ematologo, se il paziente ha una componente monoclonale, andrà magari a suggerire la biopsia. Allora fare la ricerca del deposito lì potrebbe essere rilevante, oppure la biopsia d’organo. In quel caso noi…
chiameremo la dottoressa Chelsea per fare la biopsia endomiocardica, ma chiaramente la riserveremo a quei pazienti in cui tutte le altre possibilità sono negative, oppure in quei pazienti in cui abbiamo fretta, in quei pazienti con biopsia del grasso periombelicale negativa e vogliamo subito chiarire qual è il tipo di amiloidosi.
La tipizzazione è fondamentale. Purtroppo in Lombardia abbiamo due centri che fanno una tipizzazione con metodiche che possono considerarsi validate secondo le linee guida attualmente in uso: l’utilizzo di anticorpi non commerciali oppure l’utilizzo di un’immunistochimica in microscopia elettronica.
Negli altri centri questo manca. Ma il suggerimento è di giungere a uno di questi centri o riferirsi a centri extra-regione dove sia possibile ottenere una tipizzazione certa tramite queste metodiche di microscopia o tramite metodiche di proteomica, dove noi giungiamo a tipizzazione con queste quantità di grasso periombelicale, quindi davvero con prelievi mini-invasivi, oppure tramite metodiche di laser capture microdissection, cioè andando a prendere proprio
la biopsia, quella componente, quella parte di amiloide, e andando a definire di che tipo è quell’amiloidosi. Questo è mandatorio perché solo così potremo definire il tipo di amiloidosi e suggerire la terapia. Non abbiamo una terapia per l’amiloidosi adesso: abbiamo tante terapie per l’amiloidosi da catene leggere, ma abbiamo anche – e avremo probabilmente in futuro, nel prossimo futuro – tante terapie per le altre forme di amiloidosi, principalmente per l’amiloidosi da transtiretina.
di amiloidosi principalmente per l’amiloidosi da transtiretina. Per cui questo è un suggerimento pratico abbastanza facile: se abbiamo nel nostro ambulatorio una sospetta amiloidosi, che cosa faccio? Cosa posso fare?
Effettivamente diamo in mano un’impegnativa – spero non ne abbiano male qui ai piani alti: ho messo ancora l’impegnativa rossa che non si dovrebbe più usare, ma dovrò modificarla con l’impegnativa dematerializzata, il codice che finalmente da gennaio c’è anche in Regione Lombardia – per immunoglobuline, catene leggere libere del siero (non le catene totali, importante questa distinzione) e immunofissazione del siero e delle urine. Tre esami che ci permettono
con ragionevole certezza di escludere che il nostro paziente abbia componenti monoclonali, e quindi con ragionevole certezza dire che quel paziente potrebbe giungere a una diagnosi con una metodica non invasiva, quindi scintigrafia e DNA. Se invece il paziente ha una componente, devo riferirlo a uno dei centri dove sia possibile una diagnosi istologica.
È fondamentale questo perché poi si andrà a stratificare il nostro paziente, stratificarlo come? Con l’utilizzo dei marcatori NT-proBNP e troponina, che ci permettono di stratificare, nel paziente con amiloidosi da catene leggere, qual è il paziente ad alto rischio – alto rischio di morte purtroppo ancora nelle poche settimane dopo la diagnosi. Secondo questo recente lavoro dei colleghi inglesi, di per sé avere un…
NT-proBNP al di sopra di 8500 pg/mL realmente stratifica, identifica i pazienti ad altissimo rischio. C’è un lavoro non ancora pubblicato proprio sullo strain: è l’unica cosa di ecocardiografia che ho voluto inserire perché è stato presentato a un congresso di ematologia, dove si è confermato che anche nei pazienti in stadio molto avanzato – questa linea gialla di pazienti in stadio molto avanzato – sia possibile suddividere
in due gruppi: un gruppo con uno strain buono con una buona prognosi e un gruppo con una prognosi davvero pessima alla diagnosi.
Per l’amiloidosi da transtiretina anche qui i marcatori sono fondamentali per la stratificazione del rischio. Il gruppo inglese e francese ci ha educato utilizzando NT-proBNP e velocità di filtrazione glomerulare, oppure combinando la valutazione funzionale con la classe NYHA, per stratificare e cercare di vedere qual è il nostro paziente con amiloidosi da transtiretina più a rischio o meno a rischio. Noi abbiamo combinato troponina, NT-proBNP e questo performance status…
secondo ECOG, che è utilizzato quotidianamente in ambito oncologico ma è una classificazione molto semplice da fare ambulatorialmente, oppure utilizzando la troponina I e l’NT-proBNP, sia possibile di per sé vedere qual è lo stato del paziente che abbiamo di fronte.
Quindi concludo con qualche minuto di anticipo, ma sperando davvero di aver passato il messaggio: abbiamo il nostro sospetto, abbiamo la nostra ecocardiografia, abbiamo la risonanza, abbiamo la clinica, come giustamente ci ricordava la dottoressa Scelsi, che ci dice che il nostro paziente ha l’amiloidosi. La prima domanda è: il paziente ha o non ha componenti monoclonali? Una domanda a cui possiamo dare risposta in pochi giorni.
Poi andremo a pensare a quello che sarà il percorso: un percorso di diagnostica non invasiva, oppure un percorso che purtroppo ancora oggi richiede una diagnostica bioptica, e quindi ci richiede magari di fare riferimento a quei centri che fanno questo quotidianamente, o quei centri dove sia possibile inviare il campione bioptico dove è presente il deposito di amiloide. Perché di per sé le manifestazioni cliniche, ecocardiografiche e di risonanza si sovrappongono: sono tutti elementi.
in cui noi dobbiamo dirimere qual è il metodo, solo utilizzando una metodica validata, non una metodica per cui “sì, questo comunque mi sembra proprio che abbia un’amiloidosi di questo tipo”, ma rischio di non dare a quel mio paziente l’approccio terapeutico corretto. Approccio terapeutico che poi adesso sentiremo da Stefano: sono ormai diversi. Con questo, io ringrazio tutti i colleghi di Pavia e tutti i colleghi del San Matteo che ci aiutano nei vari percorsi.
Paolo Milani, the cornerstone of the amyloidosis diagnosis and treatment center in Pavia, our reference, will speak about the diagnostic algorithm. It’s a bit of a running joke regarding the demand for biopsies, but that’s fine: we need to reach a certain and precise diagnosis. Paolo, the floor is yours. Well, thank you Laura, thank the organizers for the invitation, it is a real pleasure. I’ll say right away that I don’t…
These are my disclosures: first, I am not an echocardiographer, so there will be no echo images in my presentation. As Francesco mentioned very well earlier, we must remember we are talking about amyloidoses. We should not always focus on just one form, and even the term “cardiac amyloidosis” sometimes does not help because saying “my patient has cardiac amyloidosis” is like saying “my patient’s name is cardiac amyloidosis.”
Mario, but I don’t know if it’s Mr. Mario Rossi, Mario Bianchi, I have no idea. From that information I have very little information. And today there are 42 proteins capable of creating amyloid deposits, causing diseases that, as clarified by last year’s nomenclature,
even in its form of TTR cardiomyopathy and AL amyloidosis, are systemic diseases, so we must always look for and study other organ involvement. This is fundamental because of the overlap across different forms. Here the main ones are represented (clearly not 42), those of cardiological interest, but we see that they are not only transthyretin amyloidosis and light chain amyloidosis: we already need to remember
the variant forms, indeed.
which are still important. Italy is not an endemic country; we do not have a single mutation; we have many different mutations. Then we have reactive flogosicronic amyloidosis, AA amyloidosis, which was of great interest a few years ago but is less represented today, yet it can enter the differential diagnosis. Then even rarer forms, such as apolipoprotein A1 amyloidosis – we are in the Lombardy region, in our region we have an
area where there is
a sort of endemic for this form, the Bergamo and Brescia areas. So if patients come to your clinics from these areas, an additional red flag to think they might have apolipoprotein A1 amyloidosis may arise. Then there are even rarer forms, such as fibrinogen forms. And even the presence of other organ involvement can help, but there is also much overlap between forms. These are the three main ones.
of which I only underline carpal tunnel: an excellent red flag for the transthyretin form, but it can also occur in light chain amyloidosis, so it is not pathognomonic. The aspect that may be more pathognomonic is…
Some aspects related to light chain amyloidosis that we all might recall: periorbital purpura, macroglossia are pathognomonic but rare, ultra-rare. We have 159 diagnoses per year, and 10% of our light chain amyloidosis patients present with macroglossia. So if we look for it, yes we find it; if we find it, we should immediately pick up the phone and call our hematologist, call our reference for light chain amyloidosis.
But do not expect to find it frequently. We have an association with clinical elements such as albuminuria, renal aspects of nephrotic syndrome: these are more typical of light chain amyloidosis. However, our patient could have this and have another comorbidity that is associated with his cardiac amyloidosis.
Peripheral neuropathy, both autonomic and sensory-motor, is also present in light chain amyloidosis, but it also occurs in other forms of amyloidosis. In light chain amyloidosis, the light chains are truly the effectors of damage, the toxic effect on…
…on myocardial cells, on the affected tissue: it is not just the presence of the deposit that enlarges and creates structural alteration, but there is truly a toxicity related to the light chain. We have seen this before, the elements that raise suspicion – the red flags that Francesco talked about. And this is what happened: in 2010 we had very few transthyretin amyloidoses here, now we have almost…
…the same number of diagnoses between AL and transthyretin forms. And this is the starting point. This is one of many algorithms; there are many; Francesco showed us the one from the so-called Italian cardiac amyloidosis network. The central point that must be clear is the study, the search for serum and urine monoclonal components, to rule out that our patient has them or to try to identify them.
Identifying them is the central point because if they are present, we must entrust our patient to the hematologist, start the patient on a pathway that includes biopsy to possibly diagnose light chain amyloidosis or, perhaps, other forms.
And this is crucial because identifying them promptly, prescribing immediately, giving these indications allows us to gain time; delaying this even by just a few weeks can reduce the survival of our patients.
And in fact, if we have no monoclonal components, only then can we tell our patient to undergo scintigraphy. When I meet cardiologist colleagues, they often tell me: “Well, I give both prescriptions anyway.” The ESC guidelines give this indication, which is fine, especially if the waiting time for a bone scintigraphy is short.
But if the waiting time for a bone scintigraphy is long, because the patient has a long wait ahead, the key point is to rule out whether our patient has a monoclonal component or not, because regardless of the result of the presence of monoclonal components,
If they are present, I must still proceed to a histological diagnosis, and the outcome of that scintigraphy will give me a rough idea, but it will not be what allows me to make the diagnosis. Francesco already told us well: we can have patients with negative scintigraphy – the heart is not visible here. For a non-nuclear medicine physician like me, it is easy to say this is a negative scintigraphy, but to say what diagnosis this patient has is impossible, because he could have a rare variant transthyretin amyloidosis,
He could have light chain amyloidosis, another amyloidosis, or could not have amyloidosis at all. But even this situation – where the heart is clearly visible, so you say: certainly, a Perugini score 2-3, intense, high score, call it what you want – but if I have a monoclonal component…
If that patient has a monoclonal component, an imbalance in the free light chain ratio, then this scintigraphy is of little use to me: it has little utility. It may orient me toward the transthyretin form, but I could have light chain amyloidosis, or variant forms with this situation.
Variant forms that must be sought, always sought. These are very simple messages I want to convey: regardless of family history – it may interest me, certainly investigating the family can orient me – but if I have a patient with a suspected amyloidosis…
…in front of me with a suspicion of amyloidosis, the search must be done in every case, regardless of age. I don’t care if my patient is 89 years old; I did genetic testing on a 95-year-old gentleman last week, because this gentleman has children, perhaps grandchildren, great-grandchildren, for whom this information is truly relevant, relevant also for us to decide whether or not to investigate the entire family, the entire progeny.
And regardless of the outcome of the scintigraphy, we have said it: whatever the result, the patient could have a variant form, so I must do this search. Which search? Certainly transthyretin amyloidosis, it is the most relevant, also for the prescription of any subsequent therapies.
But as mentioned, we are in Lombardy: we always look for apolipoprotein A1 amyloidosis, so this is a suggestion. For forms that may also have other organ involvement, that’s fine; perhaps we leave that to centers specializing only in amyloidosis, but searching for these rarer forms can still be relevant.
Indeed, a study by Roberta from a few years ago showed that by screening all patients with suspected cardiac amyloidosis, it was possible to find cases – at least one case – of a completely unexpected apolipoprotein A1 form, and 41 cases of variant forms with no previous family history.
Therefore, these are the elements of so-called non-invasive diagnosis, but in all those cases where there is a monoclonal component, we need a histological diagnosis. What is our approach? The approach of our center, which is also the approach we can have in other centers – we should have it in all centers that deal with amyloidosis – to reach histology: the first useful test is needle biopsy of periumbilical fat or surgical biopsy of periumbilical fat, also called
surrogate biopsy, even though I don’t like that term very much; it is a biopsy that allows us to identify the deposit. Then we must type this deposit, so move immediately to the second point: just saying that there is green birefringence – this particular staining of the deposit – is not enough; we need typing.
Which biopsy? As said, this non-invasive one, as is the biopsy of a minor labial salivary gland, or evaluation on bone marrow biopsy. Our hematologist, if the patient has a monoclonal component, may suggest the biopsy. So looking for the deposit there could be relevant, or organ biopsy. In that case we…
…will call Dr. Chelsea to perform an endomyocardial biopsy, but we will reserve it for patients in whom all other possibilities are negative, or for those in a hurry, those with a negative periumbilical fat biopsy where we want to quickly clarify the type of amyloidosis.
Typing is fundamental. Unfortunately, in Lombardy we have two centers that perform typing with methods that can be considered validated according to currently used guidelines: the use of non-commercial antibodies or immunohistochemistry with electron microscopy.
Other centers lack this. However, the suggestion is to reach one of these centers or refer to extra-regional centers where it is possible to obtain a certain typing using these microscopic methods or proteomics, where we achieve typing with these quantities of periumbilical fat – truly with mini-invasive samples – or using laser capture microdissection, i.e., taking precisely
…the biopsy, that component, that part of amyloid, and defining what type of amyloidosis it is. This is mandatory because only then can we define the type of amyloidosis and suggest therapy. Currently we do not have a single therapy for amyloidosis: we have many therapies for light chain amyloidosis, but we also have – and will likely have in the future, in the near future – many therapies for other forms of amyloidosis, mainly for transthyretin amyloidosis.
…mainly for transthyretin amyloidosis. So this is a fairly easy practical suggestion: if we have a suspected amyloidosis in our clinic, what do I do? What can I do?
Actually, we hand over a prescription – I hope the higher-ups won’t mind: I still used the old red prescription form, but I will have to change it to the dematerialized one, the code that finally, since January, is also available in Lombardy – for serum free light chains (not total chains – important distinction) and serum and urine immunofixation. Three tests that allow us
…with reasonable certainty to rule out that our patient has monoclonal components, and therefore with reasonable certainty to say that that patient could reach a diagnosis with a non-invasive method, i.e., scintigraphy and DNA. If instead the patient has a component, I must refer him to one of the centers where histological diagnosis is possible.
This is fundamental because then we will stratify our patient. How? Using the markers NT-proBNP and troponin, which allow us to stratify, in the patient with light chain amyloidosis, who is the high-risk patient – unfortunately high risk of death even in the few weeks after diagnosis. According to this recent work by English colleagues, having a…
NT-proBNP above 8500 pg/mL truly stratifies, identifies patients at very high risk. There is an as-yet-unpublished work on strain: it is the only echocardiographic thing I wanted to include because it was presented at a hematology congress, where it was confirmed that even in very advanced stage patients – this yellow line of very advanced stage patients – it is possible to divide
…into two groups: a group with good strain and good prognosis, and a group with a very poor prognosis at diagnosis.
For transthyretin amyloidosis, markers are also fundamental for risk stratification. The English and French groups taught us using NT-proBNP and glomerular filtration rate, or combining functional assessment with NYHA class, to stratify and try to see which of our ATTR patients is at higher or lower risk. We combined troponin, NT-proBNP, and this performance status…
…according to ECOG, which is used daily in oncology but is a very simple classification to perform in an outpatient setting, or using troponin I and NT-proBNP, to see what the status of the patient in front of us is.
So I conclude a few minutes early, but really hoping to have conveyed the message: we have our suspicion, our echocardiography, our MRI, our clinical picture, as Dr. Scelsi rightly reminded us, that tells us our patient has amyloidosis. The first question is: does the patient have monoclonal components or not? A question we can answer in a few days.
Then we will think about the pathway: a non-invasive diagnostic pathway, or a pathway that unfortunately still requires biopsy-based diagnostics, and therefore may require referral to centers that do this daily, or centers where it is possible to send the biopsy sample containing the amyloid deposit. Because the clinical, echocardiographic, and MRI manifestations overlap: they are all elements.
…in which we must decide the method only using a validated technique, not a technique like “yes, this anyway seems to me to be this type of amyloidosis”, but I risk not giving that patient the correct therapeutic approach. The therapeutic approach that we will now hear from Stefano: they are now different. With this, I thank all my colleagues in Pavia and all colleagues at San Matteo who help us in the various pathways.
