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Autore/Autori: Michele Senni
Relazioni storiche – Congresso 2025
Il prof.Senni ci illustra l’effetto degli SGLTi sulla sindrome cardio-nefro-metabolica, un circolo vizioso che coinvolge cuore, reni e metabolismo, alimentato da diabete, obesità e dislipidemia. L’effiicacia delle glifozine si traduce a livello cardiaco in reverse remodeling con riduzioni di volumi ventricolari e massa, miglioramento della funzione sisto-diastolica del ventricolo sinistro, e della funzione ventricolare destra; a livello renale si osserva una riduzione della disfunzione glomerulare, della congestione venosa e dell ‘albuminuria, con impatto prognostico positivo sugli eventi cardiovascolari e renali. Inoltre anche nei pazienti obesi l’efficacia delle glifozine è conservata con miglioramento della qualità della vita e riduzione del grasso paracardiaco più marcati proprio nei pazienti con BMI più elevato.
Le glifozine sono l’unica classe di farmaci che ha dimostrato efficacia in tutte le categorie di scompenso cardiaco, indipendentemente dalla frazione d’eiezione. La presentazione ne esplora gli effetti attraverso la lente dell’imaging, nel contesto della sindrome cardio-renale-metabolica. L’American Heart Association ha inquadrato questa sindrome come un circolo vizioso tra obesità, sovrappeso, intolleranza glucidica, diabete, malattia renale e scompenso cardiaco, adottando una visione longitudinale del patient journey che supera l’approccio focalizzato sul singolo organo.
Ogni farmaco o device che ha migliorato mortalità e ospedalizzazioni nello scompenso a frazione ridotta lo ha fatto attraverso un reverse remodeling. Le glifozine, anche in pazienti non diabetici, riducono i volumi telediastolico e telesistolico ventricolare sinistro, la massa ventricolare, le dimensioni atriali sinistre, e migliorano frazione d’eiezione, funzione diastolica (E/e’) e funzione ventricolare destra (TAPSE, S1, FAC), con riduzione della pressione polmonare sistolica. Lo strain ventricolare sinistro, atriale e ventricolare destro migliorano in modo consistente. Si osserva anche un miglioramento del rimodellamento della placca coronarica e un effetto favorevole sull’energetica miocardica (aumento del rapporto fosfocreatina/ATP).
L’insufficienza renale è la comorbidità con il maggior peso prognostico nello scompenso cardiaco. Le glifozine determinano una vasocostrizione dell’arteriola afferente glomerulare, riducendo l’iperfiltrazione e l’albuminuria (concetto di Brenner). Il calo iniziale del filtrato glomerulare non deve spaventare. L’imaging ecografico dimostra una riduzione della congestione venosa renale, meccanismo più dannoso della bassa perfusione anterograda. I dati dei trial mostrano una riduzione del 50% degli endpoint renali e del 39% del composito cardiovascolare-renale nei pazienti con insufficienza renale moderata-severa. Anche in pazienti con albuminuria lieve-moderata, gli endpoint sono ridotti del 28%.
Le glifozine sono efficaci in tutto lo spettro del BMI, con un miglioramento della qualità di vita particolarmente evidente nei pazienti obesi. Riducono il grasso paracardiaco, che causa una fisiologia costrittiva, e il volume totale renale, indicatore di fibrosi. L’insieme di questi effetti — reverse remodeling cardiaco, nefroprotezione, riduzione della congestione e miglioramento metabolico — contribuisce al beneficio prognostico di questa classe di farmaci.
SGLT2 inhibitors are the only drug class that has demonstrated efficacy across all heart failure categories, regardless of ejection fraction. The presentation explores their effects through the lens of imaging, within the context of the cardio-renal-metabolic syndrome. The American Heart Association has framed this syndrome as a vicious cycle between obesity, overweight, glucose intolerance, diabetes, kidney disease, and heart failure, adopting a longitudinal view of the patient journey that overcomes the single-organ approach.
Every drug or device that improved mortality and hospitalisations in heart failure with reduced ejection fraction did so through reverse remodelling. SGLT2 inhibitors, even in non-diabetic patients, reduce left ventricular end-diastolic and end-systolic volumes, ventricular mass, left atrial size, and improve ejection fraction, diastolic function (E/e’), and right ventricular function (TAPSE, S1, FAC), with reduced systolic pulmonary artery pressure. Left ventricular, atrial, and right ventricular strain all consistently improve. Coronary plaque remodelling and myocardial energetics (increased phosphocreatine/ATP ratio) also improve.
Renal failure is the comorbidity with the greatest prognostic weight in heart failure. SGLT2 inhibitors induce afferent arteriolar vasoconstriction, reducing hyperfiltration and albuminuria (Brenner’s concept). The initial drop in glomerular filtration rate should not cause concern. Ultrasound imaging demonstrates reduced renal venous congestion, a mechanism shown to be more harmful than low forward perfusion. Trial data show a 50% reduction in renal endpoints and a 39% reduction in the composite cardiovascular-renal endpoint in patients with moderate-to-severe renal failure. Even in patients with mild-to-moderate albuminuria, endpoints are reduced by 28%.
SGLT2 inhibitors are effective across the entire BMI spectrum, with quality-of-life improvement especially evident in obese patients. They reduce paracardiac fat, which causes constrictive physiology, as well as total renal volume, a marker of fibrosis. The combination of these effects — cardiac reverse remodelling, nephroprotection, reduced congestion, and metabolic improvement — contributes to the prognostic benefit of this drug class.
Ho l’onore di invitare il professor Michele Senni, ci parlerà di una classe di farmaci misteriosa, le glifozine, sono gli unici farmaci che hanno dimostrato di essere efficaci in tutte le categorie di pazienti con scompenso cardiaco indipendentemente dalla frazione di eiezione, hanno un effetto cardio-nefro-metabolico che noi che ci interessiamo di scompenso cardiaco aspettavamo. L’argomento assegnato è interessante anche perché è visto da un punto di vista un po’ diverso dal solito, quello dei risultati dei grandi trial. Il mio compito è di rivedere con voi quello che ci può dare l’imaging in termini di effetti sulla sindrome cardio-renometabolica, che sappiamo essere un circolo vizioso che si viene a creare tra tre organi.
Quando questi organi sono colpiti insieme possono determinare due o tre meccanismi differenti che portano all’aumento della mortalità totale. Da qui questo brillante articolo dell’American Heart Association che ha racchiuso in una sindrome questo circolo vizioso, partendo da obesità, sovrappeso e iniziale intolleranza glucidica, qualcosa che spesso non consideriamo. L’American Heart ha una visione un po’ diversa dagli europei; gli Stati Uniti vengono visti con diffidenza, ma in questo sono più avanti. Hanno una visione longitudinale del problema, non fermandosi al singolo organo. Questo è importante perché ci pone nell’idea del patient journey che spesso nelle nostre linee guida europee dimentichiamo.
I meccanismi che sottendono questa sindrome cardio-reno-metabolica sono molto simili e partono da fattori di rischio comuni: diabete, ipertensione, obesità, dislipidemia. Questi interessano il cuore e il rene con meccanismi simili: infiammazione, stress ossidativo, disfunzione endoteliale, fibrosi e disfunzione del microcircolo. Fenomeni che accomunano rene e cuore, con in mezzo il pancreas che, causando il diabete, aggrava questi meccanismi. Ma quando parliamo di cuore, dobbiamo ricordare che i risultati positivi dei trial di farmaci o device si tramutano sempre in un denominatore fisiopatologico: il reverse remodeling.
Qualunque farmaco o device che abbia migliorato la mortalità cardiovascolare e l’ospedalizzazione nei pazienti con scompenso cardiaco lo ha fatto grazie a un reverse remodeling. Da qui l’importanza di vedere se gli SGLT2 inibitori si sono comportati in tal senso. Vari trial, non solo osservazionali, ma piccoli studi con 84 pazienti studiati con risonanza, hanno dimostrato che gli SGLT2 inibitori in pazienti non diabetici riducono le dimensioni ventricolari in termini di volume telediastolico, telesistolico, massa ventricolare e migliorano la frazione di eiezione. Hanno anche dimostrato di ridurre le dimensioni dell’atrio sinistro, associate al miglioramento della disfunzione diastolica. Meta-analisi confermano che il reverse remodeling è ottenuto dagli SGLT2 inibitori. Associato a ciò, la riduzione delle dimensioni del lato sinistro si accompagna a un miglioramento della funzione diastolica, indicato dal rapporto E/e’. Per il ventricolo destro, gli indicatori TAPSE, S’ e FAC sono migliorati, così come la pressione polmonare sistolica. In termini di strain, uno studio italiano su 88 pazienti mostra un miglioramento dello strain del ventricolo sinistro, atriale e del ventricolo destro, confermando il reverse remodeling.
Parallelamente ci sono dati sul miglioramento del rimodellamento della placca, dato importante perché l’eziologia ischemica incide nello scompenso cardiaco. Anche dal punto di vista energetico c’è un miglioramento con gli SGLT2 inibitori: il cuore necessita di energia, e questi farmaci non solo riducono l’attività cardiaca ma aumentano la produzione energetica. Questo è supportato da uno studio che ha valutato il rapporto fosfato-creatina/ATP e lo ha correlato con dati funzionali come la disfunzione ventricolare e la riduzione degli ormoni natriuretici.
Passiamo ora alla funzione renale. I pazienti con malattia renale aggravano qualsiasi altra patologia: nello scompenso cardiaco, nell’infarto miocardico, nella malattia cerebrovascolare e arteriosa periferica. Con Andrea Di Leonardo abbiamo condotto uno studio a Trieste per valutare il peso delle comorbidità. L’errore comune è dare valore uguale a ogni comorbidità; noi abbiamo creato un ranking. Al primo posto per impatto prognostico c’è l’insufficienza renale, seguita da anemia, diabete e BPCO. A parità di gravità, l’insufficienza renale incide di più. Per valutarla, non basta la creatinina: bisogna usare il filtrato glomerulare (GFR), che è l’indice di funzione renale (come il BNP), e l’albuminuria (UACR), marker di danno renale (come la troponina). L’UACR si ottiene da un esame delle urine; valori sopra 30 indicano albuminuria. Il concetto di Brenner spiega che dopo un danno nefronale, i nefroni residui aumentano il lavoro, creando ipertensione glomerulare che danneggia ulteriormente i nefroni.
Le glifozine riducono l’arteriola afferente, mettendo a riposo il nefrone. Ecco perché si osserva un iniziale calo del filtrato glomerulare con riduzione dell’albuminuria, segno di ridotto danno nefronale. Questo avviene in tutte le condizioni di insufficienza renale: diabete, scompenso cardiaco o nefropatia isolata. Il calo iniziale non deve spaventare né portare a interrompere la somministrazione, specialmente nel paziente ospedalizzato.
Nei pazienti diabetici con eventi cardiovascolari, EMPA-REG Outcome ha mostrato che gli SGLT2 inibitori riducono l’insorgenza di nefropatia; nei pazienti già nefropatici, ne riducono il worsening. EMPEROR-Reduced ha evidenziato una riduzione del 50% degli endpoint renali (end-stage kidney disease con filtrato 40%). Nel trial DAPA-CKD, su pazienti con insufficienza renale medio-severa e albuminuria elevata, il primary endpoint combinato (eventi cardiovascolari e renali) è stato ridotto del 39%; gli endpoint renali da soli del 44%, la morte cardiovascolare e lo scompenso del 29%, la mortalità totale del 31%. In una popolazione meno grave, con minore albuminuria e danno renale, si è osservata una riduzione del 28% dell’endpoint combinato di progressione renale o morte cardiovascolare e una riduzione del 14% delle ospedalizzazioni. Questi farmaci agiscono lungo tutto lo spettro dell’insufficienza renale.
Un paziente con filtrato glomerulare normale ma albuminuria ha una prognosi peggiore di uno con disfunzione renale moderata. Studi ecografici mostrano che le glifozine riducono la congestione venosa renale, che impatta sul rene più della bassa perfusione anterograda. Questi dati dimostrano che la congestione venosa viene ridotta dall’utilizzo delle glifozine.
L’apparent diffusion coefficient renale misura le alterazioni microstrutturali in corso di fibrosi e il volume renale totale. Entrambi gli indicatori sono stati ridotti dall’uso di glifozine nei pazienti con diabete mellito.
Nel trial DELIVER, nei pazienti con scompenso cardiaco a funzione sistolica preservata, le glifozine sono efficaci in tutto lo spettro del BMI. Il KCCQ mostra un miglioramento della qualità della vita più marcato nei pazienti molto obesi. L’analisi del tessuto adiposo paracardiaco ha rivelato che la presenza di grasso paracardiaco determina una fisiologia costrittiva, comprimendo il cuore (studi del gruppo Mayo Clinic). Le glifozine riducono significativamente questo grasso paracardiaco.
Quali sono i meccanismi principali che determinano un miglioramento prognostico nei pazienti con scompenso cardiaco mediante le glifozine? L’utilizzo di imaging raffinati inizia a chiarire la nebbia intorno a questi meccanismi, spesso citati ma mai dimostrati. Grazie per l’attenzione.
h4>Introduction and Presentation of Cardio-Renal-Metabolic Syndrome (00:00:03)
I have the honor of inviting Professor Michele Senni, who will talk about a mysterious class of drugs, the gliflozins, the only drugs proven effective in all categories of heart failure patients regardless of ejection fraction. They have a cardio-renal-metabolic effect that those of us interested in heart failure have been waiting for. The assigned topic is interesting because it is viewed from a somewhat different perspective, that of large trial results. My task is to review with you what imaging can tell us about the effects on the cardio-renal-metabolic syndrome, a vicious cycle involving three organs.
When these organs are affected together, they can trigger two or three different mechanisms leading to increased total mortality. A brilliant article from the American Heart Association encapsulated this vicious cycle as a syndrome, starting from obesity, overweight, and initial glucose intolerance, something we often overlook. The American Heart Association has a somewhat different view from Europeans; the United States is often viewed with suspicion, but in this regard they are ahead. They have a longitudinal view of the problem, not limited to a single organ. This is important because it introduces the concept of the patient journey, which we often forget in our European guidelines.
The mechanisms underlying this cardio-renal-metabolic syndrome are very similar and stem from common risk factors: diabetes, hypertension, obesity, dyslipidemia. These affect the heart and kidneys with similar mechanisms: inflammation, oxidative stress, endothelial dysfunction, fibrosis, and microcirculatory dysfunction. These phenomena unite the kidney and heart, with the pancreas in between, which, by causing diabetes, aggravates these pathophysiological mechanisms. When we talk about the heart, we must remember that positive results from drug or device trials always translate into a pathophysiological denominator: reverse remodeling.
Any drug or device that has improved cardiovascular mortality and hospitalization in heart failure patients has done so through reverse remodeling. Hence the importance of seeing whether SGLT2 inhibitors have acted in this way. Various trials, not just observational ones, including a small study with 84 patients evaluated by MRI, have shown that SGLT2 inhibitors in non-diabetic patients reduce ventricular dimensions in terms of end-diastolic volume, end-systolic volume, ventricular mass, and improve ejection fraction. They have also been shown to reduce left atrial size, which is associated with improved diastolic dysfunction. Meta-analyses confirm that reverse remodeling is achieved with SGLT2 inhibitors. In addition, the reduction in left-sided dimensions is associated with improved diastolic function, as indicated by the E/e’ ratio. For the right ventricle, indicators such as TAPSE, S’, and FAC improved, as did systolic pulmonary pressure. Regarding strain, an Italian study on 88 patients showed improved left ventricular, atrial, and right ventricular strain, consistent with reverse remodeling.
In parallel, there are data on improved plaque remodeling, an important factor given the impact of ischemic etiology in heart failure. From an energetic standpoint, SGLT2 inhibitors also provide improvement: the heart’s energy needs are met not only by reducing cardiac work but also by increasing energy production. This is supported by a study that evaluated the phosphocreatine/ATP ratio and correlated it with functional data such as ventricular dysfunction and reduced natriuretic peptides.
Now to renal function. Patients with kidney disease worsen any other condition: heart failure, myocardial infarction, cerebrovascular disease, peripheral artery disease. With Andrea Di Leonardo we conducted a community study in Trieste to assess the weight of comorbidities. The common mistake is to assign equal value to each comorbidity; we created a ranking. The top prognostic comorbidity is renal failure, followed by anemia, diabetes, and COPD. When severity is equal, renal failure has the greatest impact. To evaluate it, we need more than creatinine: use glomerular filtration rate (GFR), the index of renal function (like BNP), and albuminuria (UACR), a marker of renal damage (like troponin). UACR is easily obtained from a urine test; values above 30 indicate albuminuria. Brenner’s concept explains that after nephron damage, the remaining nephrons increase their workload, causing glomerular hypertension that further damages the overworked nephrons.
Gliflozins reduce the afferent arteriole, putting the nephron at rest. This explains the initial drop in glomerular filtration rate with reduced albuminuria, as nephron damage decreases. This occurs in all conditions of renal insufficiency: diabetes, heart failure, or isolated nephropathy. The initial drop should not cause alarm or lead to discontinuation, especially in hospitalized patients.
In diabetic patients with cardiovascular events, EMPA-REG Outcome showed that SGLT2 inhibitors reduce the onset of nephropathy; in those with existing nephropathy, they slow its progression. EMPEROR-Reduced demonstrated a 50% reduction in renal endpoints (end-stage kidney disease with eGFR 40% decline in eGFR). In the DAPA-CKD trial, involving patients with moderate-to-severe renal impairment and high albuminuria, the primary composite endpoint (cardiovascular and renal events) was reduced by 39%; renal endpoints alone by 44%; heart failure and cardiovascular death by 29%; all-cause mortality by 31%. In a less severe population with lower albuminuria and less renal decline, the composite endpoint of kidney disease progression or cardiovascular death was reduced by 28%, and hospitalizations by 14%. These drugs are effective across the entire spectrum of renal insufficiency.
A patient with normal GFR but albuminuria has a worse prognosis than one with moderate renal dysfunction. Ultrasound studies show that gliflozins reduce renal venous congestion, which impacts the kidney more than low anterograde perfusion. These data demonstrate that venous congestion is reduced by gliflozin use.
The apparent diffusion coefficient in the kidney measures microstructural changes due to fibrosis and total renal volume. Both indicators were reduced by gliflozin use in patients with diabetes mellitus.
In the DELIVER trial, in heart failure patients with preserved ejection fraction, gliflozins are equally effective across the entire BMI spectrum. The KCCQ shows greater improvement in quality of life in more obese patients. Analysis of paracardiac adipose tissue has revealed that the presence of paracardiac fat causes a constrictive physiology, compressing the heart (Mayo Clinic group studies). Gliflozins significantly reduce this paracardiac fat.
What are the main mechanisms, or the ranking of mechanisms, that lead to improved prognosis in heart failure patients with gliflozins? The use of advanced imaging is beginning to clear the fog surrounding these mechanisms, often invoked but never proven. Thank you for your attention.
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