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Autore/Autori: Sergio Leonardi
Relazioni storiche – Congresso 2025
Il dott.Leonardi ci illustra il meccanismo d’azione degli agonisti recettoriali del GLP1, farmaci complessi e ancora in fase di studio, che hanno mostrato benefici clinici nella sindrome cardio-nefro-metabolica e nell’aterosclerosi. I GLP1-RA hanno diversi effetti diretti e indiretti, tra i quali la riduzione dell’infiammazione, il miglioramento della funzione endoteliale, la riduzione del peso corporeo, ecc. Inoltre, con le moderne tecniche di Imaging (TC, RM), si osserva che i GLP1-RA riducono significativamente il grasso epicardico (pericoronarico, atriale sinistro), con conseguente riduzione degli eventi cardiovascolari e dell’incidenza di fibrillazione atriale.
| Autore | |
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| Tag | coronaria, diabete, farmacologia, funzione, imaging, microcircolo, rene, rischio, rm, tc |
La presentazione illustra l’evoluzione e il potenziale degli agonisti recettoriali del GLP-1, partendo dalla scoperta dell’exendina-4 fino alle moderne formulazioni a lunga emivita (liraglutide, semaglutide) e agli agonisti combinati (GIP/GLP-1, glucagone/GLP-1). L’enorme interesse farmaceutico è testimoniato da decine di molecole in fase 1 di sviluppo. Negli Stati Uniti, circa metà della popolazione adulta sarebbe potenzialmente eleggibile a questi farmaci.
Gli agonisti GLP-1 esercitano effetti pleiotropici mediati da recettori espressi non solo sul pancreas endocrino (cellule β, α e δ) ma anche su endotelio, vasi e cuore. La distribuzione recettoriale è simile nel topo e nell’uomo, con alcune differenze critiche (es. assenza nell’endocardio e nella tiroide umana), che spiegano la sicurezza tiroidea e sfatano falsi miti (inutilità del monitoraggio del TSH).
Il grasso epicardico è un tessuto adiposo viscerale specializzato, contiguo al miocardio e irrorato dalle coronarie, a differenza del grasso pericardico. Evolve da un fenotipo termogenico (bruno) in età infantile a un fenotipo bianco pro-infiammatorio in età adulta, con infiltrati macrofagici che possono contribuire all’aterosclerosi e alla fibrillazione atriale. La sua distribuzione è tipicamente peri-coronarica e peri-atriale sinistra.
Sia gli agonisti GLP-1 che le glifozine riducono in modo riproducibile il volume del grasso epicardico, come documentato da studi con ecocardiografia, TC e risonanza magnetica. La semaglutide (trial STOP) e la tirzepatide (SUMMIT) hanno dimostrato riduzioni significative del grasso epicardico e pericardico rispetto al placebo. L’effetto antinfiammatorio sistemico è ben documentato: i GLP-1 agonisti riducono la PCR del 50-60%, in modo precoce (20 settimane) e sostenuto. Nuovi indici di imaging come il pericoronary fat attenuation index (pFAI) alla TC coronarica, che catturano l’infiammazione peri-coronarica, stanno emergendo come endpoint surrogati in trial clinici.
I GLP-1 agonisti offrono benefici clinici enormi in prevenzione cardiovascolare, mediati da meccanismi complessi e solo parzialmente noti. Il grasso epicardico rappresenta un surrogato promettente per catturare con l’imaging gli effetti antinfiammatori e metabolici di questa classe di farmaci. L’integrazione tra cardiologia, imaging e altre discipline sarà essenziale per comprenderne appieno le potenzialità.
The presentation traces the evolution and potential of GLP-1 receptor agonists, from the discovery of exendin-4 to modern long-acting formulations (liraglutide, semaglutide) and combined agonists (GIP/GLP-1, glucagon/GLP-1). The pharmaceutical interest is huge, with dozens of molecules in phase-1 development. In the United States, about half of the adult population would be potentially eligible for these drugs.
GLP-1 agonists exert pleiotropic effects mediated by receptors expressed not only on the endocrine pancreas (β, α, and δ cells) but also on endothelium, vessels, and the heart. Receptor distribution is similar in mice and humans, with some critical differences (e.g., absence in human endocardium and thyroid), which explain their thyroid safety and disprove myths (no need for TSH monitoring).
Epicardial fat is a specialised visceral adipose tissue, contiguous with the myocardium and perfused by the coronary arteries, unlike pericardial fat. It evolves from a thermogenic (brown) phenotype in infancy to a pro-inflammatory white phenotype in adulthood, with macrophage infiltrates that may contribute to atherosclerosis and atrial fibrillation. Its distribution is typically peri-coronary and peri-left atrial.
Both GLP-1 agonists and SGLT2 inhibitors reproducibly reduce epicardial fat volume, as documented by echocardiography, CT, and MRI. Semaglutide (STOP trial) and tirzepatide (SUMMIT) showed significant reductions in epicardial and pericardial fat versus placebo. The systemic anti-inflammatory effect is well established: GLP-1 agonists reduce CRP by 50–60%, early (20 weeks) and sustainably. Novel imaging indices such as pericoronary fat attenuation index (pFAI) on coronary CT, capturing peri-coronary inflammation, are emerging as surrogate endpoints in clinical trials.
GLP-1 agonists provide enormous clinical benefits in cardiovascular prevention, mediated by complex and only partially understood mechanisms. Epicardial fat represents a promising surrogate to capture through imaging the anti-inflammatory and metabolic effects of this drug class. Integration of cardiology, imaging, and other disciplines will be essential to fully understand their potential.
Parlando di futuro, non possiamo non citare nuove strategie farmacologiche come i GLP-1 agonisti, che sono ormai un presente più che un futuro. Quindi parlerò di questa classe di farmaci, di cosa sono, di come possiamo valutare gli effetti sul grasso epicardico e sull’infiammazione. Grazie dell’invito e della presentazione che mi ha permesso di affrontare.
Un argomento in particolare per quanto riguarda la parte di imaging, che credo sia di enorme interesse. Quello che cercherò di fare durante la mia lettura è affrontare le domande più difficili, cioè cosa sono gli agonisti recettoriali del GLP-1 e poi come valutiamo gli effetti sull’infiammazione. Questo è un aspetto abbastanza noto, ma cercherò di integrarlo con i dati di imaging e in particolare sul…
grasso epicardico, che vedremo è un tessuto adiposo molto molto speciale. Allora voglio…
cercare di dare un po’ di contesto alla domanda: cosa sono questi farmaci? Noi li abbiamo, li vediamo, ne sentiamo parlare, ma abbiamo avuto alcuni momenti fondamentali nello sviluppo della storia di questi farmaci. Il primo, dopo che sono stati identificati molti anni fa, è stato l’identificazione dell’exendina 4 dalla saliva di una lucertola, in cui si è visto che dopo un pasto…
aveva valori glicemici incredibilmente stabili, e quindi è stato approfondito questo aspetto. L’identificazione dell’exendina 4 ha avuto un’importanza fondamentale perché di fatto è la base dell’exenatide. L’exenatide è essenzialmente la forma sintetica dell’exendina 4 ed è stato il primo agonista recettoriale del GLP-1 approvato.
Da qui abbiamo avuto la lixisenatide, che è una formulazione un po’ più stabile, e poi le formulazioni umane sviluppate poco prima a partire dalla liraglutide.
Abbiamo osservato uno sviluppo esponenziale non solo di pubblicazioni sul GLP-1 ma sugli agonisti recettoriali del GLP-1, con agonisti sempre più complessi. In particolare abbiamo avuto gli agonisti combinati, anche gli agonisti del GIP, e poi diversi altri farmaci. Cercherò di sviluppare in parte questo concetto, che agonizzano anche target che non pensavamo, come il glucagone, l’opposto di quello che facciamo.
con l’insulina per la riduzione della perdita di peso. In questo sviluppo, uno degli aspetti fondamentali è stato avere derivati con emivite sempre più lunghe, fino ad arrivare alla formula più completa e potente che è la semaglutide, che non solo ha l’emivita più lunga ma è anche la più stabile. Un altro aspetto importante è capire…
quanto questi farmaci possono avere impatto in termini di salute pubblica. Questi sono dati interessanti perché affrontano in modo semplice il concetto di quanti pazienti sono eleggibili per aterosclerosi, diabete e gestione del peso in una popolazione che ha una dieta ad alto contenuto lipidico, quella americana. Per farla breve, la metà dei pazienti è eleggibile, cioè 250 milioni di pazienti negli Stati Uniti, metà.
sono eleggibili per gli agonisti del GLP-1. Ora, noi conosciamo alcuni farmaci, quelli che vi ho detto, ma vi faccio vedere questa slide complessa solo per farvi capire…
quello che è il potenziale di investimento e l’interesse generale di moltissime aziende farmaceutiche nello sviluppo di agonisti variamente combinati, con varie formulazioni, in diverse fasi di sviluppo. Questi sono gli agonisti in fase 1 di sviluppo, quindi moltissimi farmaci; attualmente conosciamo solo quelli commercializzati, che sono pochi. Per farvi capire l’impatto che avremo nei prossimi anni.
Questi farmaci contribuiranno a definire sempre meglio il concetto su cui abbiamo avuto uno statement dell’American Heart Association sulla sindrome cardio-reno-metabolica, che mi piace molto perché è rappresentata in cerchi concentrici e passa dalla disfunzione del tessuto adiposo ai fattori di rischio metabolici, all’aterosclerosi subclinica fino a quella clinica vera e propria.
Un errore importante quando c’è una terapia nuova è cercare di spiegarla in modo più semplice di quanto non sia. Questi non sono farmaci semplici; cercherò di darvi soltanto un esempio.
per poi passare all’aspetto di imaging sul quale vorrei focalizzarmi. Questo è l’aspetto che conosciamo meglio dei GLP-1, quello studiato meglio: l’effetto sul metabolismo del glucosio e in particolare sul pancreas endocrino. Vedete che nelle cellule beta, dove abbiamo una densità recettoriale molto alta di GLP-1, l’effetto è la produzione e il rilascio di insulina, ma ci sono molti altri effetti che riguardano non solo la parte metabolica.
ma anche il trofismo delle cellule beta.
Gli effetti inibitori sulle cellule alfa, che sono tra le poche cellule che producono il GLP-1 insieme alle cellule L e ai neuroni del nucleo del tratto solitario, sono prevalentemente indiretti, inibendo il rilascio di glucagone. Ma di fatto l’effetto principale avviene attraverso l’inibizione dell’insulina e della somatostatina prodotta dalle cellule delta, su cui abbiamo una densità recettoriale minore.
rispetto a quella delle cellule beta, ma comunque importante.
Questo media buona parte degli effetti collaterali gastrointestinali che conosciamo. Quindi vedete che anche su questo abbiamo effetti incredibilmente complessi, sia diretti che indiretti. Una delle domande fondamentali è: dove si trova questo recettore? Il recettore del GLP-1 è presente in modo molto esteso in tessuti diversi, compresi i vasi, dove c’è una densità recettoriale molto bassa e modesta.
come quella che abbiamo a livello dell’apparato digerente, e comprende addirittura il cuore stesso. Quindi abbiamo moltissimi effetti che potrebbero…
emergere proprio per la modalità dell’agonismo molto potente con questi nuovi farmaci. Abbiamo una serie di effetti; questa slide che probabilmente avrete visto cerca di elencare molti di questi effetti, distinguendoli in diretti e indiretti a livello vascolare. Questi sono gli effetti che conosciamo e che non sappiamo quanto spieghino l’enorme beneficio clinico che supera molte aspettative.
e gli effetti diretti, quelli mediati dal recettore del GLP-1, tra cui in particolare quelli sulla funzione endoteliale – l’endotelio esprime questo recettore – e gli effetti antinfiammatori su cui torneremo. La domanda importante è capire dove si trova questo recettore e…
sapere che la distribuzione recettoriale è molto simile nell’uomo e nel topo.
lievemente diversa. Vedete che, a differenza del topo, noi non abbiamo il recettore a livello delle cellule endocardiche. È importante conoscere questi elementi che potrebbero sembrare secondari. Uno degli aspetti più controversi nello sviluppo della semaglutide è stato il problema a livello tiroideo: la calcitonina, avrete sentito, ha mostrato effetti. Questi effetti dipendono in parte dalla diversa distribuzione. Nella tiroide umana non c’è il recettore del GLP-1, quindi non ci può essere…
nessun effetto. È inutile dosare il TSH in un paziente che prende semaglutide perché non abbiamo il recettore. Nel carcinoma papillare della tiroide non c’è il recettore del GLP-1, quindi è inutile…
pensare che possa avere un effetto. L’unica forma di carcinoma da ricordare è quello a cellule C, cioè il carcinoma midollare della tiroide. Questo è importante per capire come la ricerca preclinica abbia delle limitazioni che è importante conoscere. Andiamo al punto principale: il grasso epicardico.
Il grasso epicardico è un grasso molto speciale perché è contiguo al miocardio; non c’è nessun altro tessuto adiposo…
come il grasso epicardico che ha una contiguità diretta. Questa contiguità diretta con il miocardio è incredibilmente importante perché condividono lo stesso microcircolo. Per intenderci, le coronarie irrorano il grasso epicardico. Il grasso pericardico, invece, quello extrapericardico al di fuori del pericardio, è irrorato non dalle coronarie. È un grasso con funzione e microcircolazione molto diverse.
Questo è un bel lavoro interessante, in cui viene spiegata l’evoluzione del grasso epicardico da una componente di cellule adipose brune, che probabilmente hanno una funzione termogenica in età infantile, a una funzione che si distingue verso il grasso bianco in età adulta, sviluppando componenti pro-infiammatorie.
e macrofagiche che potrebbero contribuire alla patologia che si sviluppa. Quindi è un grasso molto diverso dal grasso pericardico e ha una distribuzione molto peculiare. Il grasso epicardico non è distribuito in modo omogeneo attorno al cuore, ma tipicamente nei solchi atrioventricolari, dove ci sono le coronarie, e a livello dell’atrio sinistro. Una piccola digressione.
Si è visto che tra gli innumerevoli benefici, questi farmaci sono, come dico spesso, i più multidisciplinari e porteranno a interazioni multidisciplinari più forti. Si è osservata una riduzione in diversi trial e studi osservazionali della fibrillazione atriale. È stato documentato più volte un beneficio sulla fibrillazione atriale, per la prima volta con la retatrutide.
In un programma di fase 3, di cui ho il piacere di coordinare il comitato di aggiudicazione degli eventi, aggiudicheremo come endpoint del programma di fase 3 la fibrillazione atriale. Quindi dobbiamo pensare in modo nuovo al beneficio che ci aspettiamo da certi farmaci. Questo beneficio probabilmente ha nel grasso epicardico un buon surrogato.
Qui vedete anche la distribuzione, la contiguità diretta che si vede in modo molto chiaro, e la possibilità di avere infiltrati a livello dei vasi che possono contribuire non solo attraverso il meccanismo paracrino ma anche attraverso un’infiltrazione diretta alla progressione dell’aterosclerosi.
Si è discussa anche la potenzialità che potesse essere un surrogato, cioè un target terapeutico; credo che sia un discorso più complesso che merita prudenza. Ma l’osservazione semplice è che sia gli agonisti del GLP-1 che le glifozine riducono il grasso epicardico in modo molto riproducibile, in particolare a livello coronarico, e sia a livello atriale sinistro che coronarico, e questo potrebbe spiegare una parte dei benefici incredibili.
incredibilmente complessi e inattesi che osserviamo con questa classe di farmaci. Questa è una slide semplice per dire che il grasso epicardico si vede anche con l’eco, con metodiche non così sofisticate. Quindi intrapericardico, una proiezione che…
La misurazione ecografica è incredibilmente variabile, non ci sono range di normalità e non è quella solitamente consigliata. Questa è un’altra review interessante che definisce i meccanismi che vi ho già accennato, riguardanti l’infiltrazione lipidica e i meccanismi pro-infiammatori.
Farvi vedere alcuni dei dati di imaging più interessanti. Giungo a un aspetto interessante per quanto riguarda l’interazione delle glifozine e degli agonisti recettoriali del GLP-1. Abbiamo parlato molto di questi farmaci. Delle glifozine, uno degli aspetti più interessanti è lo shift metabolico che hanno rispetto…
ai corpi chetonici, all’utilizzo dei chetoni rispetto all’ossidazione del glucosio. Questa chetogenesi potrebbe essere un meccanismo metabolico molto importante che sarà oggetto di studio in futuro e che spiega anche il sinergismo che osserviamo sempre più frequentemente.
con entrambe queste classi di farmaci (SGLT2 inibitori e GLP-1). C’è uno studio molto interessante, fatto in un singolo centro, con le limitazioni dei single center, ma che ha documentato in modo convincente, perché randomizzato e controllato con placebo, che la semaglutide (studio STOP)…
non solo riduce il volume, ma riduce anche la densità, in misura minore, del grasso epicardico. Lo riduce in modo statisticamente significativo e probabilmente anche clinicamente importante, considerando l’entità della riduzione osservata. È stato pubblicato recentemente un altro studio interessante con risonanza, una metodica che abbiamo utilizzato…
Tutti conoscono la tirzepatide nello studio Summit, la parte del programma dedicata allo scompenso, che ha documentato non solo la presenza di un beneficio della tirzepatide, che è essenzialmente un agonista del GIP, un agonista duale del GIP e del GLP-1, molto debole sul GLP-1 e molto più potente…
sul GIP, una riduzione molto importante del grasso pericardico (extrapericardico) e anche del grasso epicardico rispetto al placebo. Quindi con diversi modulatori metabolici e diverse tecniche di imaging è stata documentata la stessa cosa. Ora, l’altro aspetto discusso è l’effetto antinfiammatorio. Gli effetti antinfiammatori sono stati misurati tipicamente…
sull’infiammazione sistemica, quindi sulla proteina C-reattiva. I dati sono innumerevoli con quasi tutte le formulazioni di agonisti del GLP-1; i dati più chiari con la semaglutide. In particolare, sapete che il programma Pioneer ha testato la formulazione orale…
di semaglutide, che come accennato ha avuto il suo trial di fase 3; è una formulazione ormai completamente evidence-based. Tutti hanno ridotto in modo significativo la proteina C-reattiva. Dati interessanti si hanno soprattutto con le formulazioni ad alta dose di semaglutide 2.4 mg nel programma STEP, in pazienti obesi, in cui c’è stata una riduzione…
di questa entità del 50-60%. Quindi non arriviamo ai livelli di terapie molto potenti come lo ziltivecimab per l’interleuchina-6 nella riduzione della PCR, ma abbiamo un dimezzamento. Questi sono gli unici dati che abbiamo prima.
dell’anno; li abbiamo addirittura a 20 settimane, probabilmente molto precoce è già presente. Nel programma STEP a 20 settimane, il SELECT è stato misurato per la prima volta a un anno. Quindi un effetto antinfiammatorio non solo presente ma quantitativamente importante e probabilmente abbastanza precoce. Mi avvio alla conclusione facendovi vedere quella che potrebbe essere tra le modalità di imaging una delle più promettenti. Per farvi capire perché promettenti,
attualmente è l’endpoint primario di alcuni nuovi trial, uno in particolare sulle LDL ossidate, che utilizza il pericoronary fat attenuation index attraverso l’ATTAC come endpoint primario.
Mi è sembrato molto interessante questo indice, che viene ridotto ancora una volta dalla semaglutide, che è quella più valutata in assoluto, perché ha valutato non il grasso epicardico in generale, ma proprio quello pericoronarico, uno dei due grassi epicardici di rilievo, a livello pericoronarico. È una misura di cui ho chiesto un parere; io non mi occupo di imaging in modo diretto, quindi ho chiesto ai colleghi che lo considerano pure pericoronarico.
anche se mi hanno indicato in genere problemi di riproducibilità, come visto nell’ambito dell’ATTAC. Credo sia importante considerare che questa potrebbe essere una delle metodiche del futuro che mette assieme dati di imaging e infiammazione, e potrebbe darci informazioni per catturare una parte di questi benefici.
Mi avvio alle conclusioni dicendo tre cose sostanzialmente. La prima è che bisogna sempre ricordare, soprattutto quando si fanno presentazioni su ambiti di frontiera come questo, che gli agonisti del GLP-1 sono farmaci che hanno dei benefici.
clinici enormi, sostanziali, in particolare nei pazienti con evidenza clinica di aterosclerosi, con le evidenze più forti per la semaglutide. Quindi abbiamo delle evidenze cliniche, non stiamo parlando di…
modalità che ci devono aiutare a capire i meccanismi. I meccanismi sono incredibilmente complessi, comprendono effetti antinfiammatori. Nel futuro, soprattutto con i farmaci di combinazione, avremo bisogno di studiare, capire e concentrarci in modo importante, non solo come comunità di cardiologi, ma con tanti altri colleghi, per capire le potenzialità.
Sono immense e attualmente non sembrano avere un chiaro confine. Ci sono moltissime modalità di imaging in grado di catturare probabilmente questi benefici, e certamente il tessuto adiposo epicardico, per le sue caratteristiche uniche e peculiari, è uno dei più promettenti per darci un buon surrogato del beneficio di questa incredibile classe di farmaci. Grazie.
Speaking of the future, we must mention new pharmacological strategies like GLP-1 agonists, which are now a present reality. I will discuss this class of drugs, what they are, and how we can evaluate their effects on epicardial fat and inflammation. Thank you for the invitation and the presentation that allowed me to address this topic.
A particular topic regarding imaging that I believe is of enormous interest. I will try to address the most difficult questions: what are GLP-1 receptor agonists and how do we evaluate their effects on inflammation? This is a well-known aspect, but I will integrate it with imaging data, especially on…
epicardial fat, which is a very special adipose tissue. I want…
to provide some context on what these drugs are. We have them now, but there were key moments in their development. The first, after identification many years ago, was the discovery of exendin-4 from the saliva of a lizard, which showed stable glycemic values after a meal.
This led to further investigation. The identification of exendin-4 was fundamental because it led to exenatide, the synthetic form, which was the first approved GLP-1 receptor agonist.
Then came lixisenatide, a more stable formulation, and later human formulations starting with liraglutide.
We have seen exponential growth in publications on GLP-1 receptor agonists, with increasingly complex agonists, including combined GIP agonists and others targeting unexpected receptors like glucagon.
with insulin for weight loss. A key aspect was the development of derivatives with longer half-lives, culminating in semaglutide, the most complete and potent, with the longest half-life and greatest stability.
How much impact can these drugs have on public health? These data show how many patients are eligible for atherosclerosis, diabetes, and weight management in a high-lipid diet population (American). In short, half of the patients are eligible: 250 million in the US.
are eligible for GLP-1 agonists. We know some drugs, but I will show a complex slide to illustrate…
the investment potential and interest from many pharmaceutical companies in developing various combination agonists in different phases. Many are in phase 1; only a few are currently marketed.
These will help define the concept of cardio-renal-metabolic syndrome, nicely illustrated by the AHA statement in concentric circles, from adipose tissue dysfunction to clinical atherosclerosis.
A common mistake is to oversimplify new therapies. These are not simple drugs; I will give an example.
then move to the imaging aspect. The best-known effect of GLP-1 is on glucose metabolism and the endocrine pancreas. In beta cells with high receptor density, the effect is insulin production and release, with other non-metabolic effects.
including beta cell trophism.
Inhibitory effects on alpha cells, which produce GLP-1 along with L cells and solitary tract nucleus neurons, are mainly indirect, inhibiting glucagon release. The main effect is through inhibition of insulin and somatostatin from delta cells, with lower receptor density.
compared to beta cells, but still important.
This mediates many gastrointestinal side effects. So we have complex direct and indirect effects. One key question is where the receptor is located. The GLP-1 receptor is widely distributed in various tissues, including blood vessels, with very low density.
as in the digestive system, and even the heart. So many effects could…
emerge from the potent agonism of these new drugs. This slide lists many effects, distinguishing direct and indirect vascular effects, which may explain the enormous clinical benefit exceeding expectations.
Direct effects mediated by the GLP-1 receptor include endothelial function and anti-inflammatory effects. The important question is where the receptor is located…
and to know that receptor distribution is similar in humans and mice.
with slight differences. For example, unlike mice, humans lack the receptor in endocardial cells. This is important to know. A controversial aspect of semaglutide development was thyroid issues with calcitonin, partly due to distribution. In the human thyroid, there is no GLP-1 receptor.
so no effect. It is useless to measure TSH in patients on semaglutide. In papillary thyroid carcinoma, there is no receptor.
The only carcinoma to consider is medullary thyroid carcinoma (C cells). This is important to understand the limitations of preclinical research. Now to the main point: epicardial fat.
Epicardial fat is very special because it is contiguous to the myocardium; no other adipose tissue…
has such direct contiguity. This is important because they share the same microcirculation: the coronary arteries supply epicardial fat. Pericardial fat, outside the pericardium, is supplied by different vessels and has different function and microcirculation.
An interesting work explains the evolution of epicardial fat from brown adipocytes (thermogenic in infancy) to white fat in adulthood, developing pro-inflammatory components.
and macrophages that may contribute to pathology. It is very different from pericardial fat and has a peculiar distribution, not homogeneous but concentrated in atrioventricular grooves and left atrium.
Among the many benefits, these drugs are the most multidisciplinary and will foster stronger multidisciplinary interactions. A reduction in atrial fibrillation has been observed in trials, first documented with retatrutide.
In a phase 3 program I help adjudicate, we will adjudicate atrial fibrillation as an endpoint. So we must think differently about expected benefits. This benefit probably has epicardial fat as a good surrogate.
The direct contiguity and potential for vascular infiltration can contribute to atherosclerosis progression through paracrine and direct mechanisms.
The potential as a therapeutic target is complex and requires caution, but both GLP-1 agonists and gliflozins reproducibly reduce epicardial fat, especially coronary and left atrial fat, which may explain part of the incredible benefits.
incredibly complex and unexpected benefits seen with this drug class. This simple slide shows that epicardial fat can be seen with echo, not requiring sophisticated methods.
Echocardiographic measurement is highly variable, with no normal ranges, and is not recommended. Another review defines mechanisms including lipid infiltration and pro-inflammatory pathways.
Let me show some interesting imaging data. I come to an interesting aspect: the interaction between gliflozins and GLP-1 agonists. We have discussed these drugs. For gliflozins, one interesting aspect is the metabolic shift…
towards ketone bodies, using ketones instead of glucose oxidation. This ketogenesis may be an important metabolic mechanism for future study and explains the synergism we increasingly observe.
with both drug classes (SGLT2 inhibitors and GLP-1). An interesting single-center, randomized, placebo-controlled study (STOP) documented that semaglutide…
not only reduces volume but also reduces density (to a lesser extent) of epicardial fat, in a statistically significant and clinically important manner. Recently, another interesting MRI study…
on tirzepatide in the SUMMIT study (heart failure part) documented not only benefit of tirzepatide, a dual GIP/GLP-1 agonist (weak on GLP-1, potent on GIP)…
with significant reduction in pericardial and epicardial fat vs placebo. So with different metabolic modulators and imaging techniques, the same effect is documented. Now the anti-inflammatory effect: typically measured…
on systemic inflammation via C-reactive protein (CRP). Data are abundant for almost all GLP-1 agonists, clearest with semaglutide. The PIONEER program tested the oral formulation.
of semaglutide, which has completed phase 3 and is now evidence-based. All significantly reduced CRP. Interesting data from the STEP program with high-dose semaglutide 2.4 mg in obese patients showed a reduction…
of 50-60%. Not as powerful as ziltivekimab for IL-6, but a halving. These are the only data we have.
even at 20 weeks, showing an early effect. In STEP at 20 weeks; SELECT measured at one year. So an anti-inflammatory effect is present, quantitatively important, and early. I conclude by showing a promising imaging modality.
Currently, it is the primary endpoint of some new trials, one on oxidized LDL, using the pericoronary fat attenuation index via ATTAC.
I found this index very interesting; it is reduced again by semaglutide, which has been most evaluated, assessing specifically pericoronary fat, not global epicardial fat. I asked imaging colleagues who also consider it pericoronary.
although they noted reproducibility issues, as presented at ATTAC. This could be a future method combining imaging and inflammation data to capture some of these benefits.
I conclude with three points. First, we must remember that GLP-1 agonists have substantial clinical benefits.
especially in patients with clinical atherosclerosis, strongest evidence for semaglutide. So we have clinical evidence, not just…
modalities helping to understand mechanisms. Mechanisms are very complex and include anti-inflammatory effects. In the future, with combination drugs, we need to study and focus not only as cardiologists but with many colleagues to understand the potential.
It is immense and currently seems unbounded. There are many imaging modalities able to capture these benefits, and epicardial adipose tissue, with its unique characteristics, is one of the most promising surrogates for this incredible drug class. Thank you.
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