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Relazioni storiche – Congresso 2025
Il Dott. Perlini illustra le opzioni terapeutiche per l’amiloidosi. Per la forma AL, che rappresenta un’emergenza, la chemioterapia mirata ha migliorato notevolmente la prognosi e la sopravvivenza, rendendo la malattia curabile se diagnosticata precocemente. Per l’amiloidosi da transtiretina, il trattamento si basa su farmaci stabilizzatori che hanno ridotto la mortalità del 30%. Nuove terapie, come silenziatori genici e anticorpi monoclonali, sono attualmente in fase avanzata di studio.
La presentazione di Stefano Perlini illustra le opzioni terapeutiche per l’amiloidosi, distinguendo la forma AL (da catene leggere) dalla transtiretina (ATTR). Dopo il sospetto clinico e la diagnosi, è essenziale tipizzare la malattia, poiché esistono almeno 42 proteine amiloidogeniche. La terapia può agire bloccando il precursore, stabilizzando la molecola o interferendo con i depositi.
Fino a pochi anni fa la forma AL aveva una prognosi infausta. Il lavoro pionieristico di Giovanni Palladini ha dimostrato che l’uso di chemioterapia mutuata dal mieloma, mirata a eliminare il clone plasmacellulare, migliora sopravvivenza e prognosi. Oggi pazienti diagnosticati precocemente possono raggiungere una risposta completa, con sopravvivenza sovrapponibile a quella della popolazione generale. In particolare, la riduzione di BNP e troponina identifica i responder. Nelle forme avanzate, dove il tempo per la risposta è insufficiente, gli anticorpi monoclonali contro i depositi rappresentano una promettente nuova frontiera.
Fino al 2018 l’ATTR era considerata incurabile. Lo studio ATTRACT ha rappresentato uno spartiacque: il tafamidis, uno stabilizzatore della transtiretina, ha ridotto la mortalità del 30% con un NNT molto basso e una tollerabilità eccellente. I dati dal mondo reale confermano l’efficacia e la persistenza in terapia. Sono in arrivo nuove molecole: silenziatori genici (approvati FDA), editor genici e depleters dei depositi. Le linee guida ESC 2021 raccomandano il tafamidis per tutte le forme di ATTR, mentre i silenziatori genici sono indicati per le forme neurologiche.
L’amiloidosi è oggi un esempio di medicina di precisione. L’imaging non invasivo consente diagnosi precoce; la biopsia resta utile nei casi dubbi. Le opportunità terapeutiche sono cresciute enormemente: l’obiettivo non è più soltanto “to care” ma, in molti casi, “to cure”. È cruciale anticipare la diagnosi per sfruttare al massimo queste finestre terapeutiche.
Stefano Perlini’s presentation outlines the therapeutic options for amyloidosis, distinguishing AL (light chain) from transthyretin (ATTR) forms. After clinical suspicion and diagnosis, typing the disease is essential, as at least 42 amyloidogenic proteins exist. Therapy can target precursor blockade, molecule stabilisation, oligomer interception, or deposit removal.
Until recently, AL amyloidosis had a dismal prognosis. Giovanni Palladini’s pioneering work demonstrated that chemotherapy borrowed from myeloma, aimed at eradicating the plasma cell clone, improves survival and prognosis. Today, patients diagnosed and treated early can achieve a complete response, with survival comparable to the age- and sex-matched general population. BNP and troponin reduction identifies responders. In advanced forms, where time for chemotherapy response is too short, monoclonal antibodies against amyloid deposits represent a promising new frontier.
Until 2018, ATTR was considered incurable. The ATTRACT trial marked a turning point: tafamidis, a transthyretin stabiliser, reduced mortality by 30% with a very low NNT and excellent tolerability. Real-world data confirm efficacy and treatment persistence. New molecules are on the way: gene silencers (FDA-approved), gene editors, and deposit depleters. The 2021 ESC guidelines recommend tafamidis for all ATTR forms, while gene silencers are indicated for neurological symptoms.
Amyloidosis is a paradigm of precision medicine today. Non-invasive imaging allows early diagnosis; biopsy remains useful in uncertain cases. Therapeutic opportunities have grown enormously: the goal is no longer just “to care” but often “to cure.” Early diagnosis is crucial to fully exploit these therapeutic windows.
Chiamo il professor Stefano Perlini, Pavia ha monopolizzato questo simposio che ci dirà quali sono le opzioni terapeutiche attuali per il trattamento delle diverse forme di amiloidosi. A te Stefano. Grazie mille, grazie per l’invito, grazie agli organizzatori. È un piacere dare qualche contributo sulla terapia. Come abbiamo visto fino adesso…
Francesco Musca ci ha posto il sospetto, Paolo Milani ci ha aiutato a fare la diagnosi. Dobbiamo tipizzare la malattia, perché abbiamo almeno 42 proteine amiloidogeniche. A livello teorico la terapia potrebbe bloccare la produzione del precursore, stabilizzare la molecola, intercettare gli oligomeri che vanno a depositarsi, nella sperabile ipotesi di trovare qualcosa che tolga ciò che è già depositato.
Il primo aspetto importante è dove siamo per la forma L, una vera emergenza. All’inizio di questo millennio la terapia era estremamente scarsa. La malattia dava danni soprattutto a livello cardiaco, rendendo ragione della maggioranza della morbidità e della mortalità, non solo per l’interferenza con l’interstizio e la funzione diastolica, ma anche per la tossicità. Cosa si può fare per bloccare il clone?
Questo lavoro di vent’anni fa ha posto un punto importante. Giovanni Palladini, insieme a tutti i centri, ha proposto per la prima volta di usare una terapia mutuata dal mieloma, cercando di bloccare il clone plasmacellulare che produce catene amiloidogeniche, dimostrando che era possibile migliorare la sopravvivenza e la prognosi di questi malati.
Ma soprattutto ha messo un concetto fondamentale: l’amiloidosi cardiaca è curabile, o meglio, alla luce di quanto diceva Paolo, l’amiloidosi sistemica L con interessamento cardiaco è curabile. In passato molti colleghi dicevano di non mandare i pazienti a Bologna o a Pavia perché tanto si moriva. In realtà le cose erano diverse.
L’amiloidosi, come tutte le malattie, ha varie ere che si sono susseguite rapidamente. Quando cominciai 25 anni fa a interessarmi insieme al professor Merlini, la situazione era questa. Ho imparato che gli ematologi distinguono la risposta alla terapia in assente, non responder, o parziale. Se mai il paziente rispondeva in modo parziale, l’idea di guarire era fuori dall’immaginario; i malati morivano come mosche.
Le cose sono molto cambiate, il contributo italiano a questa famiglia di malattie è estremamente importante. La situazione adesso è completamente diversa. Esistono pazienti che, diagnosticati precocemente e trattati in modo adeguato, vanno incontro a una risposta completa, cancellando la loro malattia.
La stessa sopravvivenza mediana osservata da un centro come Pavia è aumentata in modo drammatico. Se sospetto una malattia di questo genere e una problematica di AL, devo correre e riferirla immediatamente a chi può dare la giusta terapia.
L’obiettivo potrebbe essere quello di curare. In inglese curare è “to cure, to heal”, risolvere la malattia. Con più umiltà dovremmo ricordarci che il nostro punto è “to care”, prenderci cura di questi malati, sapendo che alcune forme possono essere curabili e risolte.
Ha fatto scalpore un editoriale scritto con il professor Merlini e il gruppo della Mayo Clinic: i pazienti che hanno una risposta completa alla chemioterapia per l’amiloidosi AL, in particolare se la risposta è tracciata dalla riduzione dei valori di BNP e troponina, possono avere una sopravvivenza sovrapponibile a quella dei pari età e genere senza la malattia.
Se interveniamo presto, almeno in alcuni malati, è possibile ambire a risolvere il problema prendendocene cura a 360 gradi. Ci sono ancora aspetti sotto traccia, perché adesso la terapia per la forma L è volta a eliminare il clone.
Ci sono altri meccanismi potenziali in attivissimo studio, non ancora approvati. Uno tra tutti è l’uso di anticorpi monoclonali nelle forme più avanzate, per dare supporto a chi muore nelle prime settimane nonostante la terapia.
Notizie non arrivate alla pubblicazione scientifica, prendetele con cautela. È possibile che gli anticorpi monoclonali possano supportare questo tipo di terapia. Sono convinto che la crescita esplosiva di questi anni ci dirà molte cose di più nei prossimi anni.
Arriviamo alla forma da transtiretina, fino a poco tempo fa molto rara, lasciata a chi si interessava della parte genetica, ora di moda in tutto il mondo cardiologico, internistico e geriatrico. Finalmente abbiamo a disposizione terapie, ma vorrei ricordare che tra il 2014 e il 2018 era ancora considerata incurabile.
Seguendo questi malati si diceva: ho fatto un’ottima diagnosi, ma non ho nulla da offrirti se non la terapia di supporto. Poi il meccanismo fisiopatologico ha aperto parecchi punti di potenziale attacco.
Le forme genetiche traevano beneficio dal trapianto di fegato. Adesso abbiamo diverse forme di terapia genetica, la possibilità di stabilizzare la molecola, e si stanno studiando meccanismi per l’eliminazione dei depositi e la cura specifica con antibiotici mirati.
Prendo spunto da una rassegna di Mariana Fontana di quest’anno. Le molecole potenziali sono stabilizzanti, silenziatori genici, editor genici che interferiscono direttamente con il gene a livello di singola cellula, o depleters che cercano di portare via i depositi.
Nel 2025 abbiamo per il momento solo uno stabilizzatore approvato e in uso anche a Pavia. Le indicazioni secondo la Società Europea, da un position paper del 2021, dicono che qualunque forma da transtiretina, variante o mutata, trae beneficio dallo stabilizzatore; le forme prevalentemente neurologiche traggono beneficio sintomatico, ma non sulla sopravvivenza, da un attacco genico.
Nel 2018 è uscito lo studio ATTR-ACT, che ha cambiato la malattia. 441 pazienti, tre quarti wild type, un quarto genetici. Riduzione del 30% della mortalità. Le curve si divaricano col tempo, ma il 30% è un numero mai visto negli studi sullo scompenso cardiaco, specialmente per questa malattia.
Il number needed to treat è molto basso, molto più basso di quanto siamo abituati in cardiologia. Il tutto al prezzo di una sicurezza e tollerabilità molto elevate per il paziente.
Già un anno dopo la pubblicazione, con Marco Canepa, abbiamo verificato se i pazienti in ambulatorio erano simili a quelli dello studio ATTR-ACT. La conclusione era sì, erano simili. Studi successivi hanno confermato che il beneficio è reale, ma ci sono fattori limitanti: pazienti più avanzati esclusi, problemi finanziari e regolamenti interni che rendono il farmaco meno accessibile.
I pazienti diagnosticati oggi sono diversi da quelli arruolati nella tract, perché abbiamo imparato a fare diagnosi con la scintigrafia. Con un propensity score si vede un vantaggio non solo sulla mortalità ma anche sulle ospedalizzazioni.
Due studi confermano l’aderenza e la persistenza in terapia: molto elevate. Dopo un anno la stragrande maggioranza dei pazienti è ancora in terapia. Nel mondo reale la terapia è fattibile ed efficace, offrendo una speranza concreta.
Questa malattia è un esempio di precision medicine: meccanismi ben conosciuti, tecniche di imaging che permettono diagnosi non invasiva nella maggioranza dei pazienti. La biopsia resta utile nei casi dubbi. Molti farmaci sono nella pipeline e potrebbero emergere a breve.
Nonostante i progressi, restano molti punti inesplorati. Dobbiamo avere umiltà e perseveranza per capirli sempre meglio per il bene dei malati.
Ricordo a tutti, non per la situazione italiana ma a breve lo sarà, che a novembre l’FDA ha approvato un altro stabilizzatore e una settimana fa ha approvato un silenziatore genico. Quando sarà approvato da EMA e AIFA, sarà una freccia in più al nostro arco.
Stiamo dando ai pazienti una finestra di opportunità: le opportunità terapeutiche ci sono, dobbiamo fare di tutto per anticipare il più possibile la diagnosi. Grazie mille, scusate.
I call Professor Stefano Perlini from Pavia, who has monopolized this symposium to tell us about current therapeutic options for treating different forms of amyloidosis. Thank you for the invitation and to the organizers. It is a pleasure to contribute on therapy. As we have seen so far…
Francesco Musca raised the suspicion, Paolo Milani helped us with the diagnosis. We need to type the disease because there are at least 42 amyloidogenic proteins. Theoretically, therapy could block precursor production, stabilize the molecule, intercept oligomers that deposit, in the hopeful hypothesis of finding something to remove already deposited material.
The first key point is where we are with AL type, a real emergency. At the beginning of this millennium therapy was extremely scarce. The disease caused damage mainly to the heart, accounting for most morbidity and mortality, not only through interstitial interference and diastolic function but also through toxicity. What can be done to block the clone?
This work from twenty years ago established a key point. Giovanni Palladini, together with all the centers, first proposed using a therapy borrowed from myeloma, trying to block the plasma cell clone that produces amyloidogenic chains, demonstrating that it was possible to improve survival and prognosis for these patients.
But above all it introduced a fundamental concept: cardiac amyloidosis is curable, or rather, in light of what Paolo said, systemic AL amyloidosis with cardiac involvement is curable. In the past many colleagues said not to send patients to Bologna or Pavia because they would die anyway. In reality things were different.
Amyloidosis, like all diseases, has had various eras that followed each other rapidly. When I started 25 years ago with Professor Merlini, the situation was this. I learned that hematologists classify therapy response as absent, non-responder, or partial. If a patient responded partially, the idea of curing was unimaginable; patients died like flies.
Things have changed a lot, the Italian contribution to this family of diseases is extremely important. The situation is now completely different. There are patients who, when diagnosed early and treated appropriately, achieve a complete response, essentially erasing their disease.
Median survival observed at a center like Pavia has increased dramatically. If I suspect this kind of disease and an AL problem, I must rush and immediately refer to those who can give the right therapy.
The goal could be to cure. In English, “to cure, to heal” means to resolve the disease. With more humility we should remember that our point is “to care”, taking care of these patients, knowing that some forms can be curable and resolved.
An editorial written with Professor Merlini and the Mayo Clinic group caused a stir: patients who achieve complete response to chemotherapy for AL amyloidosis, especially if the response is tracked by reduction in BNP and troponin levels, may have survival comparable to age- and sex-matched individuals without the disease.
If we intervene early, at least in some patients, it is truly possible to aim to solve their problem by providing 360-degree care. There are still aspects under the radar, because currently the therapy for AL type aims to eliminate the clone.
There are other potential mechanisms under very active study, not yet approved. One is the use of monoclonal antibodies in the most advanced forms, to support those who die in the first weeks despite therapy.
News not yet published in scientific literature, please take it with caution. It is possible that monoclonal antibodies could support this type of therapy. I am convinced that the explosive growth of these years will tell us much more in the coming years.
Now to the transthyretin form, until recently very rare, left to those interested in genetics, now fashionable in all cardiology, internal medicine and geriatrics. Finally we have therapies available, but I recall that between 2014 and 2018 it was still considered incurable.
Following these patients we used to say: I made an excellent diagnosis, but I have nothing to offer except supportive therapy. Then the pathophysiological mechanism opened several potential attack points.
Genetic forms benefited from liver transplantation. Now we have various forms of gene therapy, the possibility to stabilize the molecule, and mechanisms to eliminate deposits and targeted antibiotics are being studied.
I take inspiration from a review by Mariana Fontana this year. Potential molecules include stabilizers, gene silencers, gene editors that interfere directly with the gene at a single-cell level, or depleters that try to remove deposits.
In 2025 we currently have only one approved stabilizer, also in use in Pavia. According to the European Society, from a 2021 position paper, any transthyretin form, variant or mutated, benefits from the stabilizer; predominantly neurological forms benefit symptomatically but not in survival from a genetic attack.
In 2018 the ATTR-ACT study was published, changing the disease landscape. 441 patients, three quarters wild type, one quarter genetic. A 30% reduction in mortality. Curves separate over time, but 30% is a number never seen in heart failure studies, especially for this disease.
The number needed to treat is very low, much lower than we are used to in cardiology. All at the price of very high safety and tolerability for the patient.
Already one year after publication, with Marco Canepa, we checked whether patients in the clinic were similar to those in ATTR-ACT. The conclusion was yes. Subsequent studies confirmed the benefit, but there are limiting factors: more advanced patients excluded, financial issues, and internal regulations making the drug less accessible.
Patients diagnosed today are different from those enrolled in ATTR-ACT because we have learned to diagnose with scintigraphy. With propensity score, a benefit is seen not only on mortality but also on hospitalizations.
Two studies confirm adherence and persistence on therapy: very high. After one year, the vast majority of patients are still on therapy. In the real world, this therapy is feasible and effective, offering concrete hope.
This disease is an example of precision medicine: well-known mechanisms, imaging techniques allowing non-invasive diagnosis in most patients. Biopsy remains useful in doubtful cases. Many drugs are in the pipeline and may emerge soon.
Despite progress, many points remain unexplored. We need humility and perseverance to understand them better for the good of our patients.
I remind everyone, not yet for Italy but soon, that in November the FDA approved another stabilizer and one week ago approved a gene silencer. When approved by EMA and AIFA, it will be an additional arrow in our quiver.
We are giving patients a window of opportunity: therapeutic opportunities exist, we must do everything to anticipate diagnosis as much as possible. Thank you, sorry.
